Kombination av trametinib (MEK-hämmare) och hydroxiklorokin (HCQ) (autofagi-hämmare) hos patienter med KRAS-mutationsrefraktär gallvägskarcinom (BTC).

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Histopatologisk bekräftelse av

  • gallvägskarcinom (BTC) ELLER karcinom i samband med kliniska och radiologiska egenskaper som tillsammans med patologin i hög grad tyder på en diagnos av BTC

Obs: Termen BTC inkluderar intra- eller extrahepatisk kolangiokarcinom (CCA), gallblåscancer eller ampulär cancer.

• Tumören måste ha KRAS-mutation(er) av klinisk betydelse, bekräftad av NCI Laboratory of Pathology eller av FDA-godkänt test.
• Patienter måste ha fått eller varit intoleranta mot minst en linje av kemoterapi.
• Patienterna måste ha minst en mätbar lesion enligt RECIST version 1.1
• Patienter måste ha en sjukdom som inte är mottaglig för potentiellt botande resektion, ablation eller transplantation.
• Ålder högre än eller lika med 18 år.
• Prestandastatus (ECOG) 0-2
• Om levercirros är närvarande måste patienten ha en Child-Pugh-poäng

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • ANC större än eller lika med 1 500/mcL
  • blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
  • hemoglobin högre än eller lika med 9 g/dL
  • total bilirubin om cirros förekommer: En del av Child Pugh-kravet. Om ingen cirros: bilirubin bör vara mindre än eller lika med 1,5 x ULN
  • ALT eller AST mindre än eller lika med 5 x ULN.
  • Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan också användas i stället för CrCl)*** : < 1,5x institutionens övre normalgräns ELLER större än eller lika med 30 ml/min/1,73 m^2 för deltagare med kreatininnivåer högre än eller lika med 1,5 X institutionell ULN

Anmärkningar:

ALT (SGPT)=alaninaminotransferas (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas);

AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serumglutaminsyra-oxaloättiksyratransaminas);

GFR=glomerulär filtreringshastighet; ULN=övre normalgräns.

***Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR ska beräknas enligt institutionell standard.

• Patienter måste ha minst 1 sjukdomsfokus som är mottaglig för obligatoriska tumörbiopsier och vara villiga att genomgå detta. Helst bör den biopsierade lesionen inte vara en av de målbara lesionerna, även om detta kan vara upp till utredarnas bedömning.
• Studieläkemedlen är skadliga för att utveckla mänskligt foster. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) vid studiestarten, under studiebehandlingens varaktighet och upp till 4 månader efter den sista dosen av studien läkemedel). Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Patienter måste kunna förstå och vara villiga att skriva under ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som har fått standardbehandling mot cancer inom 2 veckor efter behandlingsstart eller behandling med prövningsmedel (t. kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar eller andra undersökningsmedel), strålbehandling i stort fält eller större operation inom 4 veckor efter behandlingsstart.
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE v.5 Grad större än eller lika med 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna. Patienter med neuropati av grad högre än eller lika med 2 kommer att utvärderas från fall till fall.
• Har gallgångsobstruktion, såvida inte en behandlingsbar, kliniskt relevant obstruktion har lindrats genom inre endoskopisk dränering/stenting, palliativ bypass-operation eller perkutant dränage innan behandlingen påbörjas.
• Patienter med kända hjärnmetastaser utesluts från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Patienter med tecken på leversvikt, t.ex. kliniskt signifikant ascites, encefalopati eller variceal blödning inom sex månader före behandlingsstart.
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

• Aktuella bevis på okontrollerad, betydande interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar: Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier, stroke (inklusive transient ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 3 månader före behandlingsstart
  • Historik av glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist
  • Historia av anfall
  • Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsrutin efter den första dosen av studiebehandlingen. Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasmakreatinkinasnivåer (CK) bör undvikas under studiebehandlingen
  • Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
  • Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion som enligt huvudutredarens (PI) bedömning kan försämra absorptionen av studieläkemedel)
  • Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer, t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin (patienter kanske inte får drog genom en sond), sociala/psykologiska problem, etc.
• Screeningkorrigerat QT-intervall av Fridericias (QTcF) > 500 ms
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), såvida inte patienten får effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter behandlingsstart
• Känt kronisk hepatit B-virus, såvida inte virusmängden för hepatit B-virus (HBV) inte går att upptäcka.
• Känd historia av hepatit C-virus (HCV) infektion, såvida inte avslutad behandling och botad med odetekterbar HCV viral belastning.
• Känd tidigare svår överkänslighet mot studieläkemedel eller någon komponent i dess formuleringar (CTCAE v5.0 grad >= 3).
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studieterapi kan orsaka fosterskador. Eftersom det finns en potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn efter behandling av modern med studieterapi, bör amning avbrytas om modern behandlas med studieläkemedel.