Klinisk börda av anemi vid inflammatorisk tarmsjukdom: Terapeutisk prövning (RIDARTII)

Anemi är den vanligaste extraintestinala manifestationen av inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD). De flesta fall av anemi vid IBD beror på järnbrist (IDA) och på anemi av inflammation (AI) (Bergamaschi et al, 2010). Riktlinjer från European Crohns and Colitis Organization (ECCO) föreslår att järntillskott bör påbörjas när IDA är närvarande eller till och med i närvaro av järnbrist utan anemi (Dignass et al, 2015). Många IBD-patienter med IDA behandlas dock inte korrekt, troligen på grund av tron ​​att mild till måttlig grad av anemi kanske inte har någon betydande inverkan på patientens livskvalitet, att oralt järntillskott kan negativt påverka sjukdomsaktiviteten och att parenteral järntillförsel kan orsaka allvarliga biverkningar. I denna studie kommer utredarna att jämföra tre regimer för järntillskott (två iv järnformuleringar och en oral järnintegrator) för behandling av IDA hos patienter med IBD vad gäller både effekt och säkerhet. Deltagande i prövningen innebär inga ytterligare risker för patienterna. Faktum är att prövningen inte kräver ytterligare diagnostiska procedurer utöver de som vanligtvis utförs hos IBD-patienter och de läkemedel som kommer att användas under prövningen används redan hos patienter med IBD och IDA. Enligt WHOs kriterier (WHO scientific groupl, 1968) definieras anemi som Hb

300 försökspersoner med IDA och IBD kommer att rekryteras i en multicenterstudie och randomiseras 1:1:1 till de tre järnersättningsarmarna. Förväntad varaktighet för försökspersonens deltagande i prövningen kommer att vara 24 veckor för varje patient, bestående av en 8 veckors behandlingsperiod, med uppföljningsbesök veckorna 4, 8, 12 och 24 från behandlingsstart.

Studiedeltagare kan delta i annan forskning, antingen observationell eller interventionell, eller annan läkemedelsforskning rörande behandling av IBD.

Järnglukonat och FCM är licensierade för användning i Italien och kommer att användas enligt AIC. Järnglukonat kommer att ingå i det normala sjukhusbeståndet. FCM kommer att köpas genom en IG-IBD-donation till Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo. Mikrosomiellt järn är en formulering för oral administrering kommersiellt tillgänglig i Italien som en järnintegrator; för studien kommer den dock att tillhandahållas kostnadsfritt från Pharmanutra S.r.l.

Samtidig behandling Inget annat järntillskott är tillåtet under försöket. Vitaminintegratorer som innehåller folsyra, vitamin B12 och vitamin D eller kalcium är tillåtna, liksom all annan behandling för IBD och relaterade komorbiditeter; därför kan studiepatienter behandlas med topiskt och systemiskt mesalazin och steroider, eller med immunsuppressorer (azatioprin, merkaptopurin, cyklosporin, metotrexat) och biologiska immunmodulatorer (infliximab, adalimumab, golimumab) som vanligtvis används hos IBD-patienter; smärtstillande och antibiotika (det senare för antingen infektionsbehandling eller profilaxis) kan användas utan begränsningar.

Tillvägagångssätt och bedömningar Laboratoriebedömningar kan utföras utanför de deltagande centren och resultaten faxas eller e-postas till utredarna som kommer att registrera data i eCRF. Resultatanmälan till försöksteamet ska utföras så snart som möjligt.

Översyn av säkerhet/biverkningar (AE)/Serious AE (SAE) samt granskning av behandlingsefterlevnad vid schemalagda tidpunkter kommer att inkluderas under varje besök. Detta kommer att inkluderas specifikt i listan över bedömningar.

Ämnesregistrering Ämnen kommer att registreras lokalt och tilldelas ett registreringsnummer/kod. Detta nummer, tillsammans med Centerkoden, kommer att utgöra den unika patientidentifikationskoden. Endast patientläkarna måste kunna identifiera patienten från den tilldelade koden. Randomisering kommer att utföras av koordinatorcentrum.

Baslinjebedömningar

Alla patienter kommer att få en fullständig anamnes och en klinisk undersökning. Följande datapunkter ska registreras:

a) Vikt i kg b) Kön c) Ålder (födelseår) d) Eventuell signifikant tidigare medicinsk historia e) CDAI- och CAI-sjukdomsaktivitetspoäng för CD respektive UC f) Fullt blodantal (inklusive blodplättar och differentiellt antal vita blodkroppar) g) Biokemisk serie: inklusive kreatinin, serumjärn, transferrin, serumferritin, C-reaktivt protein (PCR), folsyra, vitamin B12 och uringraviditetstest för fertila kvinnor (dessa är obligatoriska tester; ytterligare biokemiska parametrar användbara för studien rapporteras i CRF) h) Tester för HIV, HCV, HBsAg, QuantiFERON TB-2G (QuantiFERON är inte nödvändigt hos patienter som tidigare behandlats för latent eller aktiv TB enligt lokal vårdstandard) i) IBDQ-poäng, VAS-utvärdering av trötthet J) Faktisk behandling k) Röntgenbild l) Ett blodprov (två 1,5 ml serumflaskor) kommer att tas och förvaras vid -20°C.

Tidpunkt för bedömningar Uppföljning kommer att göras vecka 4, 8, 12 och 24.

Följande data ska registreras:

1. Fysisk undersökning
2. Granskning av negativa händelser
3. Vikt i kg

e) Fullt blodvärde f) Biokemisk serie g) IBDQ-poäng, VAS-utvärdering av trötthet h) Faktisk behandling i) Ett blodprov (två 1,5 mL serumflaskor) kommer att tas vid vecka 8 uppföljningsbesök och lagras vid -20 °C.

Långtidsuppföljningsbedömningar Efter studiens slut kommer patienterna att följas upp som vanligt för deras tillstånd. Telefonsamtal kommer att användas för att kontakta patienter om besök eller tidpunkter för datainsamling missas; Närhelst datainsamling är omöjlig kommer patienten att identifieras som "förlorad till uppföljning".

Patienterna förväntas återgå till normal vård efter deras deltagande i prövningen.

Rättegångsbegränsningar

Kvinnor i fertil ålder som deltar i prövningen måste använda adekvat preventivmedel under prövningens varaktighet och i 3 månader efter avslutad prövning/senaste behandling. Detta inkluderar:

• Intrauterin Device (IUD)
• Hormonbaserad preventivmedel (piller, preventivmedelsinjektion eller implantat etc)
• Barriärpreventivmedel (kondom och ocklusiv lock t.ex. diafragma eller halshatt med spermiedödande medel)
• Sann abstinens (där detta är i enlighet med patientens föredragna och vanliga livsstil)
• Män är inte skyldiga att använda preventivmedel och behöver inte avstå från att donera spermier under hela försöket och någon period därefter.

Bedömning av effekt kommer att utföras 4, 8, 12 och 24 veckor efter behandlingsstart och kommer att baseras på bestämning av fullständiga blodvärden. Övrig information om laboratorieparametrar, livskvalitet, kliniskt förlopp, serumhepcidin och inflammatoriska cytokinkoncentrationer kommer att samlas in vid de schemalagda uppföljningsbesöken.

Dataanalys Primär endpoint: svarsfrekvensen kommer att jämföras mellan grupper med Fishers exakta test. De kombinerade iv-kurerna kommer att jämföras med den orala behandlingen vid 5,0 % signifikansnivå. Skillnad i svarsfrekvens (iv-kurer - oral regim) och 95 % konfidensintervall kommer att beräknas. Om den nedre gränsen för konfidensintervallet för skillnaden i rater är över 15 %, kommer non-inferiority-gränsen, non-inferiority att göras gällande. Om non-inferiority visas totalt, kommer 97,5 % konfidensintervall att beräknas för skillnaden mellan oral kontra varje i.v. behandling och icke-underlägsenhet kommer att bedömas enligt ovan. Slutligen om non-inferioritet mot den kombinerade iv-kuren visas, kommer överlägsenhet att testas på samma 5 %-nivå.

Ytterligare parade jämförelser kommer att utföras med Bonferroni-korrigeringen och kommer endast att betraktas som beskrivande.

Det primära effektmåttet kommer att analyseras både i avsikten att behandla och i populationen per protokoll (PP). I en icke underlägsen miljö. PP-populationen representerar den primära befolkningen.

Datahantering och journalföring All data kommer att överföras till ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF) identifierat med en patientkod. Alla testdata i eCRF kommer att extraheras från och överensstämma med relevanta källdokument. eCRF:erna kommer att fyllas i, dateras och undertecknas elektroniskt av utredaren eller utses i god tid. Det är fortfarande utredarens ansvar för eCRF-sidornas timing, fullständighet och korrekthet. eCRF kommer att vara tillgängligt för försökssamordnare, dataansvariga, utredarna, övervakare av kliniska försök, revisorer och inspektörer vid behov. Utredaren kommer att föra en loggbok med patientidentifikation och de tilldelade koderna i utredarens studiefil.

Fjärrinmatning av data kommer att utföras via RedCap-plattformen av varje utredare. En papperskopia av eCRF kommer att tillhandahållas med utredarens studiefil.

Fjärrövervakning av eCRF:s fullständighet och inkongruenser kommer att utföras vid koordineringscentrets kliniska prövningscenter och frågor kommer att skickas till utredarna vid behov.

Utredaren kommer också att förse prövningskoordinatorn med all nödvändig bakgrundsinformation från journalerna vid behov. Data ska föras in i databasen inom 2 månader efter att patientbesöket avslutats.

Utredarna kan behålla kopior av eCRF i de relevanta avsnitten av sin utredarwebbplatsfil med eventuell kodad bakgrundsinformation från medicinska journaler som krävs.

Källdata Utredarna samtycker till att föra register över alla deltagande patienter: tillräcklig information för att länka eCRF, sjukhusjournaler och prover, alla original undertecknade formulär för informerat samtycke och kopior av CRF, patientjournaler, onlinetestresultat, provloggar.

Datasäkerhetsövervakningsnämnd/Trial Steering Committee Studien har planerats i Pavia av Prof. A. Di Sabatino, Dr. G. Bergamaschi och Prof. G.R. Corazza, från institutionen för internmedicin, och DR. C. Klersy, Servizio di Biometria, alla från Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo; de representerar provstyrkommittén.

Samtycke Det informerade samtycket överensstämmer med GCP, lokala regulatoriska krav och juridiska krav. Informerat samtycke från varje patient eller patientens juridiskt godtagbara representant kommer att erhållas innan någon studiespecifik aktivitet utförs. Det informerade samtyckesformuläret som används och alla ändringar som görs under försöket kommer att skickas till REC. Utredaren kommer att behålla originalet av varje patient undertecknat formulär för informerat samtycke.

Om en patient skulle behöva en muntlig översättning av prövningsdokumentationen av en lokalt godkänd tolk/översättare, är det den enskilde utredarens ansvar att använda lokalt godkända översättare.

All ny information som blir tillgänglig, som kan påverka patientens vilja att fortsätta delta i prövningen, kommer att meddelas patienten så snart som möjligt. Detta kan ske antingen muntligt per telefon eller vid nästa besök (om besöken ligger nära varandra).

Regulatory Compliance Försöket startade efter godkännande av den nationella behöriga myndigheten och av de deltagande centerns etiska kommittéer. Protokollet och prövningen kommer att följa 2004 års förordningar om läkemedel för mänskligt bruk (kliniska prövningar).

Försöket kommer att utföras i enlighet med andan och bokstaven i Helsingforsdeklarationen, villkoren och principerna för god klinisk praxis, protokollet och tillämpliga lokala regulatoriska krav och lagar.

Sponsring, finansiell och försäkring Försöket har erhållit ekonomiskt stöd från IG-IBD för patientförsäkring, FCM-anskaffning och FCM och mikrosomial järntransport till deltagande centra. Mikrosomiellt järn kommer att tillhandahållas gratis från Pharmanutra S.r.l.