Doxorubicin, CC-(486) (5-azacitidin), Romidepsin och Duvelisib (hård) för T-cellslymfom

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Patienter med nyligen diagnostiserat (kohort 2) eller återfall/refraktär (kohort 1 och 3) T-cellslymfom (TCL) definierat enligt följande (per 2016 WHO-klassificering):

   • Vuxen T-cellsleukemi/lymfom
   • Extranodalt NK-/T-cellslymfom, nasal typ
   • Enteropati-associerat T-cellslymfom
   • Monomorft epiteliotrofisk tarm T-cellslymfom
   • Hepatospleniskt T-cellslymfom
   • Subkutant pannikulit-liknande T-cellslymfom
   • Perifert T-cellslymfom, NOS
   • Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom
   • Follikulärt T-cellslymfom
   • Nodalt perifert T-cellslymfom med TFH-fenotyp
   • Anaplastiskt storcelligt lymfom, ALK+ och ALK- (endast om återfall/refraktärt efter minst en linje av systemisk terapi, som måste inkludera brentuximab vedotin)
   • Bröstimplantatassocierat anaplastiskt storcelligt lymfom Obs: För patienter med återfall kan tidigare behandling innefatta allogen stamcellstransplantation
2. PTCL från initial diagnos eller recidiv måste vara histologiskt eller cytologiskt bevisad och diagnosen bekräftas av Laboratory of Pathology, NCI.
3. För patienter utan cirkulerande lymfomceller som kan detekteras med flödescytometri måste ett formalinfixerat vävnadsblock eller 15 objektglas av tumörprov (arkiverade eller färska) finnas tillgängliga vid inskrivningen för att utföra korrelativa studier. OBS: Patienter utan cirkulerande maligna celler måste vara villiga att ta en tumörbiopsi om tidigare vävnad eller adekvat arkivvävnad inte är tillgänglig (d.v.s. efter inskrivning och före behandling).
4. Sjukdomen måste vara mätbar med minst en mätbar lesion enligt RECIL 2017-kriterier eller med en onormal klonal T-cellspopulation som kan detekteras med perifer blodflödescytometri.
5. Ålder >=18 år
6. ECOG prestandastatus
7. LVEF inom institutionella parametrar som bestämts med ekokardiografi.
8. DLCO/VA justerad och FEV1 >=50 % av referens.

9. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL

   Blodplättar >= 75 000/mcL

   Hemoglobin >= 9 g/dL (oavsett transfusionsstatus)

   Totalt bilirubin

   AST(SGOT)/ALT(SGPT)

   Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 beräknas genom att beräknas med eGRF i det kliniska labbet

10. För kvinnor i fertil ålder (WCBP): negativt serum

    OBS: WCBP definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått kirurgisk sterilisering eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd för kvinnor >55 år)

11. Manliga och kvinnliga deltagare med reproduktionspotential (dvs. inte kirurgiskt sterila eller kvinnliga försökspersoner som inte är postmenopausala), måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under studiebehandlingens varaktighet och 3 månader efter den sista dosen av duvelisib och /eller romidepsin och i 6 månader efter den sista dosen av doxorubicin, beroende på vilket som är längst.
12. För patienter som har fått allogen HSCT måste minst 100 dagar ha förflutit innan inskrivningen. Patienter måste ha fått immunsuppressiva läkemedel för profylax av GVHD i minst fyra veckor före inskrivningen.
13. Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Patienter som får andra undersökningsmedel.
2. Patienter i behov av omedelbar cytoreduktion.
3. Kemoterapi eller monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor före behandlingsstart (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C); liten molekyl eller strålbehandling inom 2 veckor.
4. Tidigare livstidsbehandling med doxorubicin >= 400 mg/m^2.
5. Tidigare strålbehandling till bröstet med fält som involverar hjärtat.
6. Större operation inom 4 veckor före behandlingsstart
7. Historik av tuberkulosbehandling inom 2 år före behandlingsstart
8. Administrering av ett levande eller levande försvagat vaccin inom 6 veckor före behandlingsstart, eller av mRNA- och adenovirusbaserade vacciner inom 2 veckor före behandlingsstart
9. Patienter som har fått alla planerade studieläkemedel - dvs duvelisib, romidepsin och CC-486 (5-azacitidin) - när som helst under tidigare behandlingar för TCL. Patienter som har fått ett eller två av de tre läkemedlen (ensamma eller i kombination) förblir berättigade.
10. Patienter med tidigare malign sjukdom annan än målmaligniteten inom de senaste 5 åren med undantag för basal- eller skivepitelcancer i huden eller livmoderhalscancer in situ.
11. Systemisk behandling för akut eller kronisk graft versus host disease (GVHD) inom 12 veckor efter den första dosen av duvelisib
12. Endast kohort 1 (doseskalering): historia av grad 3/4 GVHD
13. Patienter med aktiv akut eller kronisk GVHD
14. Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion. Lungfunktionstestning (PFT) kommer att utvärderas vid screening.
15. Tidigare läkemedelsinducerad kolit eller läkemedelsinducerad pneumonit.
16. Historik av kronisk leversjukdom eller veno-ocklusiv sjukdom
17. Historik med allergiska reaktioner eller känd eller misstänkt överkänslighet tillskriven föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som duvelisib, romidepsin eller mannitol och CC-486 (5-azacitidin).
18. Pågående behandling med systemiska steroider i en dos högre än 20 mg prednison (eller motsvarande) en gång dagligen

19. Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, detekterbar CMV- eller EBV-virusbelastning och pågående eller aktiv bakteriell, svamp- eller virusinfektion som kräver systemisk terapi, med följande undantag:

    • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
    • För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka och på suppressiv terapi, om indicerat.
    • Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
    • Patienter som behandlar antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax.
20. Historik med inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit), celiaki (d.v.s. sprue), tidigare gastrectomi eller avlägsnande av övre tarmen, eller någon annan gastrointestinal störning eller defekt som skulle störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlen och/eller predisponerar försökspersonen för en ökad risk för gastrointestinal toxicitet.
21. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association Classification Class II), medfödd långt QT-syndrom eller annan allvarlig hjärtarytmi inklusive 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II, 3:e gradens AV-block eller bradykardi (ventrikulär frekvens mindre än 50 slag/min).
22. Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati från tidigare behandling eller andra orsaker.
23. Okontrollerad hypertoni, dvs blodtryck (BP) på >=160/95 vid screening; patienter som har en historia av hypertoni kontrollerad med medicin måste ha en stabil dos (under minst en månad) och uppfylla alla andra inklusionskriterier.
24. Tredubblat genomsnittligt baslinje QTcF-intervall >= 480 ms under screening
25. Patienter som tar läkemedel som leder till betydande QT-förlängning. Obs! En utvaskningsperiod på 5 halveringstider måste ha förflutit efter användning av dessa läkemedel innan administrering av romidepsin.
26. Samtidig användning av rifampin och andra starka CYP3A4-hämmare och inducerare inom 2 veckor före behandlingsstart.
27. Oförmåga att få profylaktisk behandling för pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) eller herpes zoster (VZV).
28. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive psykiatriska tillstånd som nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie
29. Gravida eller ammande kvinnor. OBS! Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom duvelisib baserat på fynd hos djur och dess verkningsmekanism kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. I reproduktionsstudier på djur orsakade administrering av duvelisib till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen ogynnsamma utvecklingsresultat inklusive embryo-fosterdödlighet. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med duvelisib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med duvelisib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.