Utvärdering av säkerhet och effekt av Tivozanib (AV-951) vid kolangiokarcinom

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftat kolangiokarcinom av NCI Laboratory of Pathology. Arkivtumörprov kan användas men om arkivvävnad inte är tillgänglig eller inte är tillräcklig kommer vävnadsbiopsi att krävas.
  2. Patienter måste ha kolangiokarcinom som inte är mottagliga för resektion.
  3. Patienterna måste ha haft tidigare behandling med 1:a linjens kemoterapi.
  4. Sjukdomen måste kunna mätas med kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST) Version 1.1.

  5. Ålder >=18 år.

     OBS: Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av tivozanib till försökspersoner < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kan vara berättigade till framtida pediatriska prövningar.

  6. ECOG prestandastatus
  7. Om patienten har leversjukdom; Barn Pugh klass A.

  8. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

     • Hemoglobin >= 9,0 g/dL
     • Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
     • Blodplättar >= 75 000/mcL
     • Totalt bilirubin
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 beräknas genom att beräknas med eGRF i det kliniska labbet
     • Serumalbumin (g/L) > 35

     • Alkaliskt fosfatas**

       **om det inte finns benmetastaser

     • INR < 1,7

  9. Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor (WOCBP).

     OBS: WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering eller som inte är postmenopausal. WOCBP måste ha ett negativt graviditetstest (HCG-blod eller urin) under screening.

  10. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och 1 månad efter avslutad behandling.
  11. Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
  12. Förmåga och vilja att delta i vävnadsinsamlingsprotokollet 13C0176, "Tumör, normal vävnad och prover från patienter som genomgår utvärdering eller kirurgisk resektion av solida tumörer".

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Kemoterapi, småmolekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
2. Tidigare behandling med Tivozanib.
3. Alla anamnes på förhöjningar av både totalt serumbilirubin > 2X ULN OCH AST eller ALAT > 3X ULN, såvida det inte är relaterat till vanlig gallgångsobstruktion och behandlas adekvat med en stent.
4. Historik av leverencefalopati under de senaste 12 månaderna eller behov av mediciner för att förhindra eller kontrollera encefalopati (t.ex. ingen laktulos, rifaximin, etc. om det används för leverencefalopati).
5. Otillräcklig återhämtning från något tidigare kirurgiskt ingrepp eller större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
6. Patienter med tidigare malign sjukdom annan än målmaligniteten inom de senaste 3 åren med undantag för basal- eller skivepitelcancer i huden, cervixcarcinom in situ eller sköldkörtelkarcinom.
7. Aktuell aktiv andra primär malignitet, annan än hudkarcinom (basal- eller skivepitelcancer) eller differentierat sköldkörtelkarcinom.
8. Historik med allergiska reaktioner eller känd eller misstänkt överkänslighet tillskriven föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tivozanib.

9. Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi (se undantag nedan), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

   • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
   • För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka och på suppressiv terapi, om indicerat.
   • Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
10. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive: Aktiv kliniskt symtomatisk vänsterkammarsvikt, okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt, svår angina eller instabil angina inom 6 månader före administrering av första dosen av studieläkemedlet, anamnes på allvarlig ventrikulär arytmi, hjärtarytmi som kräver anti-arrytmi mediciner.
11. Okontrollerad hypertoni, dvs blodtryck (BP) på >= 150/90 mmHg; Patienter som har en historia av hypertoni kontrollerad med medicin måste ha en stabil dos av antihypertensiv terapi så att det inte har skett någon ökning av hypertonimediciner eller dosering (under minst 30 dagar) och uppfylla alla andra inklusionskriterier.
12. Betydande hematologiska, gastrointestinala, tromboemboliska, vaskulära, blödnings- eller koagulationsrubbningar.
13. GI-blödning (t.ex. esofagusvaricer eller sårblödning) inom 12 månader. (Notera: För patienter med en historia av GI-blödning i mer än 12 månader eller bedömd som hög risk för esofagusvaricer av utredaren, krävs adekvat endoskopisk terapi enligt institutionella standarder.)
14. Kliniskt meningsfull ascites definierad som ascites som kräver icke-farmakologisk intervention (t.ex. paracentes) för att upprätthålla symtomatisk kontroll, inom 6 månader före den första schemalagda dosen. Försökspersoner på stabila doser av diuretika för ascites i >= 2 månader är berättigade.
15. Huvudportalventrombos (Vp4) som dokumenterats på bildbehandling. (VP4 definieras som portalventrombos i portalvenens huvudstamm eller en portalvengren kontralateralt till den primärt involverade loben (eller båda).)
16. Komplex gallvägsobstruktion som kräver gallgångsstentar på mer än en nivå av gallträdet eller extern galldränage.
17. Återkommande episoder av kolangit (>1) under de föregående 3 månaderna före inskrivningen.
18. Terapeutisk antikoagulations- eller trombocytbehandling med undantag för lågmolekylärt heparin eller aspirin.
19. Gravida eller ammande kvinnor. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom tivozanib, baserat på fynd hos djur och dess verkningsmekanism, kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. I reproduktionsstudier på djur orsakade administrering av tivozanib till dräktiga råttor ogynnsamma utvecklingsresultat inklusive embryofetal dödlighet. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med tivozanib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med tivozanib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.

20. Behandling med systemisk hormonbehandling inom 3 veckor före start av protokollbehandling, med undantag av:

    • Hormonbehandling för aptitstimulering eller preventivmedel
    • Nasala, oftalmiska, inhalerade och topikala steroidpreparat
    • Oral substitutionsterapi för binjurebarksvikt
    • Lågdos underhållssteroidbehandling (motsvarande prednison 10 mg/dag) för andra tillstånd
    • Hormon ersättnings terapi