Lyofiliserad fekal mikrobiomöverföring vs. Vancomycin Monoterapi för primär Clostridioides Difficile-infektion (DONATE)

Detta är en multicenter, transnationell randomiserad kontrollerad studie som jämför en kort kur av vankomycinbehandling följt av oral lyofiliserade fekal mikrobiomöverföring (Lyo-FMT) kapslar (interventionsgrupp) med standard vankomycin monoterapi (kontrollgrupp), för vuxna med primär Clostridioides difficile-infektion ( pCDI).

Målgruppen kommer att vara vuxna patienter med icke-fulminant pCDI i samhället/sjukhuset enligt inställningen vid rekryteringscentret. pCDI kommer att definieras som patientens första händelse av CDI under de senaste 6 månaderna med nystartad diarré (≥3 oformade tarmrörelser per dag i mer än 24 timmar) och laboratoriepåvisande av toxigen C. difficile i avföring. Ett positivt C. difficile avföringsprov kommer att definieras per studiecentrum enligt internationella riktlinjer, med ett obligatoriskt positivt toxintest för att säkerställa närvaron av en aktiv toxigen CD-stam. Både icke-svåra och svåra patienter kommer att inkluderas.

Samtyckande patienter kommer att slumpmässigt tilldelas en av två behandlingsformer: vankomycin följt av orala frystorkade FMT-kapslar (interventionsgrupp) eller vankomycin monoterapigrupp.

• Lyo-FMT-grupp (interventionsgrupp) - vankomycin kommer att ges oralt i 125 mg kapslar/lösning 4 gånger dagligen i totalt 5 dagar (dag 1 - initiering av antibiotikabehandling av det kliniska teamet), följt av en laddningsdos oralt lyofiliserade FMT-kapslar på dag 6 (15 kapslar). På dagarna 7-10 kommer patienterna att få 10 Lyo-FMT-kapslar per dag. Totalt 55 kapslar, härledda från ~30-40g av originalmaterialet, kommer att administreras under 5 dagar. Före varje FMT-administrering kommer patienter att uppmanas att fasta i 8 timmar. Tarmförberedelse eller användning av protonpumpshämmare kommer inte att krävas enligt protokoll. Laddningsdosen kommer att administreras under medicinsk övervakning, medan ytterligare dosering kan administreras i patientens hem/institut, efter utbildning och vägledning.
• Antibiotisk monoterapigrupp (kontrollgrupp) - vankomycin kommer att ges oralt i 125 mg kapslar/lösning 4 gånger dagligen i totalt 10 dagar (dag 1 - behandlingsstart av det kliniska teamet, inte från randomisering).

Om symtomen kvarstår dag 10 efter att behandlingen påbörjats, kommer ytterligare behandling att ges enligt studiegruppsfördelning. I Lyo-FMT-gruppen kommer FMT att upprepas i form av 15 FMT-kapslar per kurs enligt klinisk indikation. Om ingen upplösning av symtomen kommer att dokumenteras efter 2 dagars FMT, kommer samma FMT-kur (15 kapslar) att upprepas, upp till 3 gånger. För patienter i monoterapigruppen med antibiotika kommer en förlängning av vankomycinbehandlingen med samma doser att ges i ytterligare 7 dagar. Laboratorietester för förekomst av C. difficile kommer inte att krävas för administrering av upprepad behandling, men kommer att annoteras om det utförs. Om symtomen kvarstår efter dag 18 i studien i båda grupperna (8 dagar efter avslutad första behandling) kommer vi att tillåta behandling enligt klinisk bedömning vid det lokala studiecentret. Patienterna kommer att vara fria att bestämma om de vill avbryta sitt deltagande i studien när som helst. Ihållande symtom efter dag 20 av studien kommer att betraktas som ett kliniskt misslyckande för sekundär resultatanalys. När som helst, om det finns en försämring av patienten mot fulminant sjukdom, kommer klinisk bedömning att råda enligt protokoll för fulminanta fall.

Under studieperioden och över studiecentra kommer vi att uppmuntra läkare att använda vankomycin som empirisk behandling för pCDI. Men enligt lokal klinisk praxis kan patienter få ett annat antibiotikum än vankomycin (t. metronidazol). I båda studiegrupperna kommer patienter som behandlades med ett annat antibiotikum under de första 24 timmarna att bytas till vankomycin före dag 3 av studien. Dagen för inledande av behandlingen kommer att beaktas från den första dagen av eventuell antibiotikabehandling som administrerades. Randomisering kommer att göras inom 72 timmar från det att någon behandling för CDI påbörjats.

I båda grupperna, om en patient samtidigt får systemisk antibiotika för andra indikationer, kommer forskargruppen att kontakta det kliniska teamet för att förstå om dessa antibiotika säkert kan stoppas 24 timmar före randomisering (dag 3 från behandlingsstart). Om systemiska antibiotika inte kan stoppas, kommer patienten att uteslutas från studien.

I händelse av ett CDI-recidiv kommer patienten att anses ha nått det primära resultatet. Vi kommer att tillåta behandling av CDI-recidiv enligt klinisk bedömning. Vi kommer att tillhandahålla Lyo-FMT för behandling av återkommande CDI om det finns tillgängligt på studiecentret och krävs av det kliniska teamet. I händelse av utveckling av fulminant sjukdom kommer vi att tillåta all behandling som bedöms av det kliniska teamet på lämpligt sätt. Alla fall med fulminant sjukdom kommer att bedömas av ett kirurgiskt team för en lämplig kolektomi om så är indicerat. Utvecklingen av fulminant sjukdom från dag 8 av studien och framåt (3 dagar på FMT-behandling) kommer att betraktas som kliniskt misslyckande för sekundär resultatanalys.

Studiens primära effekt är att CDI återkommer senast vecka 8. Återfall kommer att definieras som återkommande CDI-symtom (minst 3 oformade tarmrörelser per dag i minst 2 dagar) med positivt C. difficile avföringstest mer än 3 dagar efter att symtomen försvunnit och som kräver anti-CDI-behandling. Det primära resultatet kommer att bedömas av en observatör som är blind för studiegruppsuppgift.