Kostinterventioner under levande njurdonationer (DILKID)

Akut njurskada (AKI) är en av de vanligaste störningarna hos sjukhuspatienter och förekomsten av AKI ökar snabbt, särskilt bland högriskpatienter. I en metaanalys innefattande 49 miljoner patienter inträffade AKI hos var femte vuxen och vart tredje barn som led av en akut sjukdom, definierad som intensivvård med inläggning på intensivvårdsavdelning (ICU), hjärtkirurgi, trauma, hjärtsvikt eller underliggande sjukdom inom området hematologi/onkologi. AKI är associerat med betydande dödlighet, även hos icke-ICU-patienter varierar mortaliteten högt mellan 10-20% och AKI-allvarligheten är relaterad till ökad dödlighet. Dessutom är icke-återhämtning av njurfunktionsfrekvenser mellan 13-29 % och progression till kronisk njursjukdom (CKD) som kräver dialys efter AKI vanligt. Trots den avsevärda bördan som är förknippad med AKI saknas för närvarande effektiva terapeutiska metoder, inklusive förebyggande strategier.

Eftersom nedsatt cellulär stressresistens bidrar till AKI, är förkonditioneringsprotokoll som ökar stressresistensen, såsom kalorirestriktion (CR) attraktiva strategier i sökandet efter organskydd. CR skyddar från njurskador i gnagarmodeller av AKI, inducerad av antingen ischemi-reperfusionsskada eller genom injektion av nefrotoxiskt cisplatin. Översättningen av denna potential till den kliniska miljön har dock hindrats av både den begränsade förståelsen av de underliggande mekanismerna parat med risken för undernäring och signifikant komorbiditet i målpatientpopulationen när det gäller skörhet, multisjuklighet eller preoperativa miljöer.

Baserat på nyare resultat angående nya dietregimer, tre väletablerade riktade dieter (en fastehärmande diet, en ketogen diet och dietrestriktionen av svavelhaltiga aminosyror och dietrestriktionen av grenade aminosyror), som redan bevisat deras säkerhet och genomförbarhet i både fas II och I kliniska prövningar, lovar nya riktade koststrategier bortom CR.

Intermittent fasta med fastande efterliknande dieter möjliggör aktivering av cellulär signaltransduktion liknande CR med hög näring. Fastande efterliknande diet skyddar effektivt från akuta njurskador hos gnagare. Human FMD (Prolon®) är en växtbaserad diet för att uppnå fasteliknande effekter på serumnivåer av insulintillväxtfaktor-1 (IGF-1), insulintillväxtfaktorprotein-1 (IGFP-1), glukos och ketonkroppar, samtidigt som de tillför både makro- och mikronäringsämnen. Intermitterad fasta med fastaliknande dieter har studerats omfattande hos gnagare. Dessutom bevisade fas II- och fas-I-studier säkerhet, genomförbarhet och gynnsamt resultat hos friska frivilliga och patienter med autoimmuna sjukdomar eller diabetes.

Ketogen kost är hög i fett och mycket låg i kolhydrater och resulterar i ketogenes med syntes av ketonkroppar, överstigande β-oxidation av fettsyror och antiinflammation. Dessutom förlänger ketogen dieter livslängden hos gnagare med bevarade fysiologiska funktioner. Ketonkroppar, såsom β-hydroxibutyrat, undertrycker oxidativ stress vilket resulterar i nefroskydd. På grund av deras ytterligare neuroprotektiva effekter har ketogena dieter använts medicinskt vid läkemedelsresistent epilepsi, vilket bevisar deras genomförbarhet och säkerhet hos människor. Dessutom visade ketogen dieter hos kvinnor med äggstockscancer och endometriecancer gynnsamma effekter på fysisk aktivitet, upplevd energi och matbegär. Med tanke på att CR faktiskt inducerar ketogenes på grund av matningscykler, är ketogen dieter en nyckelstrategi som måste undersökas som en ersättning för kalorirestriktion.

Aminosyran metionin är startkodonet i proteintranslation och är väsentlig i syntesen av aminosyran cystein, som också är en prekursor för glutation och s adenosylmetionin, båda behövs vid avgiftning och metylering. Kostrestriktioner av dessa två svavelhaltiga aminosyror har visat sig krävas för de fördelaktiga effekterna av kalorirestriktion i en gnagarmodell av leverskada. Dessutom skyddar begränsningar i svavelhaltiga aminosyror effektivt från akuta njurskador hos gnagare. Cystein/metionin-restriktion aktiverar transsulfureringsvägen vilket resulterar i generering av vätesulfid (H2S) och är associerad med antiinflammation, ökad stressbeständighet, minskning av reaktiva syrearter och förändring i lipidmetabolism. Svavelhaltiga aminosyror finns rikligt i animaliskt protein, men finns också i vissa grönsaker, frukter och spannmål. En dietrestriktion av svavelhaltiga aminosyror kan uppnås genom en veganbaserad kost utan fisk, kött, mejeriprodukter och vissa växtbaserade livsmedel samt genom att använda specifika formeldieter. Syftet med proof-of-principen, pilot-DILKID- försöket är att dechiffrera de underliggande medierande mekanismerna för olika, väletablerade dietregimer samt att bevisa deras genomförbarhet, tolerabilitet och säkerhet hos nefrologiska patienter. Dessutom kommer de organskyddande effekterna av dessa preoperativa kostinterventioner när det gäller transplantationsfunktionen hos njurmottagaren att analyseras. Skillnader mellan grupper på transkriptom, lipidom, metabolom, epigenom och (fosfo-) proteom i den uppsamlade vävnaden (njure, kärl och fettvävnad), samt i blodceller, plasma och serum kommer att jämföras mellan de olika studiearmarna.

Dessutom syftar DILKID-studien till att bevisa nefroprotektiva effekter som observerats i gnagarstudier på människor och att korrelera dem med kliniska surrogatparametrar för njurfunktion. Ett annat mål med vår studie består i identifieringen av distinkta metaboliska vägar som förmedlas av de kostförberedande strategierna som nämns ovan och som resulterar i en ny terapeutisk metod som skyddar mot AKI hos nefrologiska patienter.