En studie av Etrumadenant och Zimberelimab hos personer med dedifferentierat liposarkom

Inklusionskriterier:

• Diagnos av återkommande, icke-opererbar eller metastaserande DDLPS

  • Definitionen av återkommande sjukdom är en patient med en primär tumör som framgångsrikt har resekerats, men som har återkommit efter primäroperation
  • Valfritt antal tidigare systemiska terapier kommer att tillåtas
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
• Villig att följa behandlingsprotokollet
• Adekvat prestationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0 eller 1/Karnofsky Performance Status (KPS) 70-100 %

• Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST v1.1

  o Målskador får inte väljas från ett tidigare bestrålat fält om det inte har förekommit radiografiskt och/eller patologiskt dokumenterad tumörprogression

• QTc ≤ 480 msek med hjälp av Fredericias QT-korrigeringsformel

• Adekvat organfunktion bestäms inom 2 veckor efter behandlingsstart, definierad enligt följande:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3 (1,0 x 109/L)
  • Trombocytantal ≥ 75 000/mm3 (50 x 109/L)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för en patient med total bilirubinnivå > 1,5 x ULN
  • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN för patienter med levermetastaser
  • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN för patienter med levermetastaser
  • Alkaliskt fosfatas < 5 x ULN

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller ett uppmätt eller beräknat kreatininclearancea

    ≥ 60 ml/min för en patient med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (Obs: Kreatininclearance behöver inte bestämmas om baslinjens serumkreatinin ligger inom normala gränser. GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl)

  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantia så länge som PT och PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• För kvinnliga patienter i fertil ålder, negativt serumgraviditetstest vid screeningbesök och inom 72 timmar före den första dosen av studiemedicinering

aKreatininclearance ska beräknas enligt institutionell standard.

Krav på preventivmedel

Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential och manliga deltagare med kvinnliga partners med reproduktionspotential måste använda högeffektiva preventivmedel från den första dosen av studiebehandlingen till 30 dagar efter den sista dosen av etrumadenant eller 90 dagar efter den sista dosen av zimberelimab, beroende på vilket som är längre.

• En kvinnlig deltagare (eller kvinnlig partner till en manlig deltagare) anses fertil efter menarche och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril.

  • Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.
  • Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.
• En man anses fertil efter puberteten om den inte är permanent steril genom bilateral orkidektomi

Mycket effektiv preventivmedel definieras som användning av en eller flera metoder som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1%). Mycket effektiva preventivmedel inkluderar:

• Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning: oral, intravaginal, transdermal
• Hormonell preventivmetod endast gestagen i samband med hämning av ägglossning: oral, injicerbar, implanterbar
• Spiral
• Intrauterint hormonfrisättande system i kombination med en barriärmetod (helst manlig kondom)

• Kirurgisk sterilisering

  • Kvinnlig deltagare eller kvinnlig partner till den manliga deltagaren har genomgått bilateral tubal ligering
  • Manlig deltagare vasektomiseras (med dokumenterad medicinsk bekräftelse på kirurgisk framgång) och är den enda sexuella partnern till en kvinna med reproduktionspotential
• Fullständig sexuell avhållsamhet definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandling. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren

För att säkerställa korrekt preventivmedel bör kvinnliga deltagare som använder hormonellt preventivmedel använda ett effektivt preventivmedel (kondom plus spermiedödande medel). Dessutom bör manliga deltagare, när de har samlag med en kvinna med reproduktionspotential, använda ett effektivt preventivmedel (kondom plus spermiedödande medel); respektive partner bör också använda en ytterligare effektiv preventivmetod (t.ex. orala piller, intrauterin enhet eller diafragma och spermiedödande medel).

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade till studien:

• Tidigare behandling med systemisk PD-1 eller PD-L1-hämmare
• Tidigare behandling med ett medel som riktar sig mot adenosinvägen

• Har en samtidig orelaterade malignitet som kräver aktiv behandling

  o Patienter med samtidiga maligniteter av en annan tumör vars naturliga historia eller behandling sannolikt inte kommer att störa säkerhets- eller effektivitetsbedömningen av det prövningsläkemedel som kommer att vara berättigade

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller symtomatisk hjärtsvikt under de senaste 6 månaderna

• Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS).

  • Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före studiedag 1 och återgår till baslinjen för neurologiska symtom), och inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser. Detta undantag inkluderar inte sarkomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
  • Patienterna måste ha en stabil eller minskande kortikosteroiddos vid tidpunkten för studiestart; patienter som behöver eskalerande doser av kortikosteroider för behandling av CNS-metastaser kommer att uteslutas.

• Visar tecken på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

  • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 14 dagar före inskrivning. I samband med icke-immunförmedlade indikationer för användning kan dock kronisk/aktiv lågdossteroidanvändning tillåtas efter huvudprövares gottfinnande.

• Har en känd infektion med HIV AND

  • CD4+ T-cell (CD4+) antal < 350 celler/uL
  • En opportunistisk infektion inom de senaste 12 månaderna

• Har en känd aktiv infektion med hepatit B eller hepatit C

  • Kroniska bärare av HBV-infektion (HBsAg-positiv, odetekterbar eller låg HBV-DNA och normal ALT) eller individer som har serologiska bevis på en löst tidigare HBV-infektion (d.v.s. HBsAg-negativ och anti-HBc-positiv) kan vara berättigade om de är undertryckande antiviral terapi kan administreras säkert.
  • Patienter som har avslutat kurativ antiviral behandling för HCV och har en virusmängd under kvantifieringsgränsen kommer att vara berättigade (t.ex. en patient som är HCV Ab-positiv men HCV RNA-negativ på grund av tidigare behandling eller naturlig upplösning)
• Har en känd historia av aktiv tuberkulosinfektion
• Har historia eller tecken på symptomatisk autoimmun sjukdom (t.ex. pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annat), eller historia av aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (dvs användning av kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel eller biologiska medel som används för behandling av autoimmuna sjukdomar ) under de senaste 2 åren.

Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin för hypotyreos, insulin för diabetes eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling för autoimmun sjukdom.

• För kvinnliga försökspersoner, är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid
• Planerar för manliga försökspersoner att skaffa ett barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket, under studiebehandlingen och fram till 4 månader efter den sista behandlingscykeln
• För patienter i fertil ålder, är ovillig att använda acceptabla metoder för effektiva preventivmedel under studiebehandlingen och fram till 4 månader efter den sista behandlingscykeln. (Kvinnor som inte är fertila definieras som: postmenopausala [ålder > 55 år med upphörande av menstruationer i 12 eller fler månader eller mindre än 55 år men inte spontana menstruationer under minst 2 år eller mindre än 55 år och spontana menstruationer inom det senaste året, men för närvarande amenorroiskt (t.ex. spontant eller sekundärt till hysterektomi), och med postmenopausala gonadotropinnivåer (luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer > 40 IE/L) eller postmenopausala östradiolnivåer (< 5 ng/dL) eller enligt definitionen av "postmenopausalt intervall" för det berörda laboratoriet] eller som har genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi.)
• Genomgick tidigare kemoterapi, strålbehandling, biologisk cancerterapi, riktad småmolekylär terapi eller större operation inom 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) före studiedag 1 eller har inte återhämtat sig (d.v.s. till CTCAE ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av tidigare administrerad terapi. Patienter med ≤ grad 2 neuropati och alopeci är ett undantag och kan kvalificera sig för studien. Om patienter genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat innan behandlingen påbörjas.
• Deltar för närvarande och får studieterapi med en annan undersökningsapparat eller studieläkemedel eller har deltagit i en undersökning av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) från den första dos av behandling
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation

• På grund av den potentiella risken för läkemedelsinteraktioner med etrumadenant, får deltagarna inte ha haft:

  • Behandling med kända BCRP-substrat med ett snävt terapeutiskt fönster, administrerat oralt (t.ex. prazosin, rosuvastatin) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före start av och under studiebehandlingen
  • Behandling med kända P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster, administrerat oralt (t.ex. digoxin) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) innan studiebehandlingen påbörjas
  • Behandling med kända starka CYP3A4 -inducerare (t.ex. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och St. John's Wort) och starka CYP3A4 -hämmare (t.ex. klaritromycin, grapefruitjuice, itraconazole, ketoconazole, posaconazol, posaconozole, telitromycin, grapefruit, itraconazole, ketoconazole, pose, posaconozole, posaconconconconconconconcin, telitroricon, veconicon, euredy conicon eller 6,0 WeNs 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) innan studiebehandlingen påbörjas
  • Se följande för fler exempel på relevanta substrat, inhibitorer och inducerare med potential för läkemedelsinteraktioner med etrumadenant: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- läkemedels-interaktionstabell-substrat-hämmare-och-inducerare
• Alla gastrointestinala tillstånd som skulle förhindra användning av orala mediciner (t.ex. svårigheter att svälja, illamående, kräkningar eller malabsorption)
• Anamnes med allvarliga allergiska reaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsprotein