Velocardiofacial (VCFS; 22q11.2; DiGeorge) 综合征研究

22q11.2（DiGeorge MIM#188400，Velocardiofacial MIM#192430）综合征是 22q11.2 上的半合子微缺失，通常为 3Mb，包含大约 30 个基因，由异常同源重组和染色体内侧翼低拷贝重复序列之间的不等交叉事件介导（LCR）。 发病率为1:4000活产。 虽然躯体症状包括先天性心血管和颅面异常、反复感染和低钙血症1，但最普遍的一组症状是神经精神症状，包括认知功能障碍伴轻度智力低下、行为困难和精神病。 该综合征与精神分裂症样疾病（表型大多类似于散发性精神分裂症）的终生患病率有关，是一般人群的大约 25 倍，这使得这种半缺失的存在是精神分裂症发展的最强已知危险因素，除了存在患有这种疾病的同卵双胞胎。 通过几项连锁研究，22q11 区域与精神分裂症的风险结构有关，并且包含许多拟议的易感基因，包括儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT)、脯氨酸脱氢酶 (PRODH) 和 ZDHHC8 的基因。 这些明显的神经认知和精神异常的神经基础尚不清楚。 目前的工作建议 (a) 研究一组异常高功能、正常智力、无精神病的 21q11.2 个体 使用分层多模态成像方法结合缺失作图技术来定义疾病的中间系统水平表型，以及 (b) 研究单核苷酸多态性对与精神分裂症有关的半缺失区域基因的功能影响，利用半合子缺失允许立即构建分子单倍型和潜在的上位等位基因效应的独特事实。 这项工作有望 (a) 阐明 22q11.2 的 CNS 表现的病理生理学 综合征并产生大脑中间表型，这将允许对小型和非典型缺失个体进行研究，以努力定义负责神经认知缺陷和精神病风险增加的个体基因，（b）促进识别个体精神分裂症风险增加的功能机制缺失中的易感基因和缺失基因座内相互作用的风险等位基因，以及 (c) 为临床方案奠定基础，其中 (a) 和 (b) 的结果可应用于评估早期诊断和干预方法的前瞻性研究基于遗传风险和中间表型确定这组患者有精神病发展的高风险。