比较甲氨蝶呤联合米索前列醇与单独使用米索前列醇对早期流产的影响

背景/理由：

用米非司酮或甲氨蝶呤诱导药物流产，然后用米索前列醇进行药物流产正变得越来越普遍。 尽管米非司酮在欧洲、亚洲部分地区和美国是用于启动流产的首选药物，但在世界许多地区如加拿大、南美和非洲大部分地区并不可用。 虽然甲氨蝶呤是一种可接受且更广泛使用的替代品，但对给药安全性的担忧阻碍了一些提供者使用它。 米非司酮或甲氨蝶呤的成本也可能成为广泛使用的障碍。 米索前列醇价格低廉且易于获得，妇女自己和医疗提供者都单独使用它来进行流产。 有效使用单一安全药物将减少女性接触的药物数量。

报道的单用米索前列醇终止小于 8 周妊娠的有效率为 64% 至 94%，剂量和方案各不相同。 早孕期间使用米索前列醇会增加婴儿患莫比乌斯综合征的风险。 出于这个原因，重要的是使用最有效的方案进行流产以防止失败。

已发表的协议和结果的摘要如下。 发现每 24 小时阴道使用 800 微克，共三剂，发生率为 91.3%，在妊娠 42 天前效果更高。 每 24 小时重复一次 400 微克舌下含服米索前列醇，共服用三剂，成功率为 86%。 当米非司酮随后口服 400 mcg 米索前列醇与阴道给药 800 mcg 米索前列醇进行比较时，单独使用米索前列醇的有效率为 88%，并且与联合用药方案相比，前列腺素的副作用更多。 预防性使用对乙酰氨基酚和洛哌丁胺可以减少这些副作用。 另一个中心报告了 90.8% 的有效率，两次 800 mcg 米索前列醇阴道给药。 一项研究评估了每次 800 微克阴道米索前列醇剂量后的女性，发现只有 71.8% 的女性在一次剂量后流产，92.1% 的女性在多次剂量后流产。 当每 48 小时重复 800 mcg 阴道给药三剂时，获得了 93.6% 的有效率。 使用 1000 mcg 获得相同的速率。 当仅使用 600 mcg 阴道时，有效率仅为 64%，每 8 小时重复一次剂量并没有提高有效性。 青少年也有类似的比率。

关于这些不同方案之间 64-94% 的有效性范围的一项假设是，舌下含服米索前列醇的血清峰值浓度高于口服或阴道米索前列醇。 换言之，舌下含服米索前列醇的平均达峰时间与口服米索前列醇相似，均为 26 分钟，MPA 曲线下面积与阴道湿润米索前列醇相似。

Iheoni Obineche 于 2004 年 10 月在约翰内斯堡举行的国际药物流产联合会会议上报告了为这项研究计划的方案。 他报告了一系列 80 例病例，其中 79 例 (98.8%) 在彻底清洗阴道后接受 400 微克阴道米索前列醇并同时给予 400 微克米索前列醇舌下含服后 12 小时内流产。 这将与基于国家堕胎联合会和 SOGC 的标准方案进行比较，后者是肌内注射 50mg/m2 甲氨蝶呤，然后在 4-7 天后每个阴道注射 800mcg 米索前列醇。

理由：

在非洲和南美洲等堕胎非法且普遍的国家，重要的是找到一种单独使用米索前列醇的方案，其完成率高于通常使用的那些方案。

试用目标：

本研究的主要目的是确定使用该方案单独使用米索前列醇是否与研究者目前使用甲氨蝶呤后使用米索前列醇治疗早期流产的做法一样有效。 次要目标是比较副作用和评估可接受性。

研究设计和持续时间：

这是一项随机对照的开放标签试验。 将招募妊娠 7 周或更短时间要求医学终止妊娠的女性。

将与每个潜在受试者一起审查研究方案、风险、益处、访问时间表和同意书。 知情同意书将包括“如果治疗无效，我被建议同意手术流产”的声明。 将获得并检查血红蛋白和 Rh 因子。 将进行重点询问病史和体格检查。 妊娠约会将通过阴道内超声使用以下标准进行：胎龄（天）= 平均囊直径（毫米）+ 30 或胚极（毫米）+ 42。 平均囊直径仅在没有胚极时使用。 Rossavik 和 Goldstein 描述了这种方法。

随机化将通过使用计算机生成的块随机数列表进行，密封、编号、不透明的信封将由未参与信息/同意过程的工作人员准备。

在两组中，Rh 阴性女性将在第 1 天接受 120 克 Rh(D) 免疫球蛋白。 甲氨蝶呤/米索前列醇组将给予 50 mg/m2 甲氨蝶呤以及书面和口头说明。 甲氨蝶呤治疗后至少 72 小时（第 4-7 天），他们将被要求用几滴水润湿四片 200 克的米索前列醇片剂，然后将它们放入阴道。 第1天，仅米索前列醇组舌下含服400克米索前列醇，医生用窥器和温水清洗阴道，将400克米索前列醇用温水湿润后置入阴道穹窿。 所有女性还将服用六片含可待因的对乙酰氨基酚、两片苯海拉明和六片 400 毫克布洛芬，用于治疗副作用。

所有受试者将在服用米索前列醇后 7 天内返回办公室并进行另一次阴道超声检查。 如果他们没有中止，他们将被提供三个选择；等待、使用额外剂量的米索前列醇或手术。 如果第 15 天胚胎心脏活动证明流产失败，这些妇女将被安排进行手术抽吸。 在第一次随访时，将获得关于流产完成的信息，然后是关于妇女流血、疼痛和副作用的经历。 疼痛将通过 11 点数字疼痛量表来衡量，使用问题“在 0 到 10 的量表上，0 表示没有疼痛，10 表示疼痛尽可能严重，对您来说最严重的疼痛是什么？ ”。 他们会被问到，“如果你处于同样的情况，你会选择药物流产还是手术流产？ 如果给你选择，你会选择你在这项研究中接受的相同药物吗？”。 这些量表和问题已在其他研究中报告过。

主要结果指标是第一次服用米索前列醇后的有效性，通过第一次随访时完成的流产次数来衡量。 研究人员还将比较手术率、流产所需时间（根据病史）、副作用、疼痛和满意度。 此前的研究表明，大约 86% 的女性更愿意进行药物流产，39.2% 有恶心，24.8% 有呕吐，25.9% 有发烧，27.2% 有头痛，41.8% 有寒战，39.8% 有疲劳。 研究人员预计副作用不会有很大不同。 以前，11 分疼痛量表的平均疼痛评分为 6.3。