儿童神经母细胞瘤的治疗

该研究将分为五个部分或阶段。 在第一部分中，将研究伊立替康和吉非替尼的组合。 之后，反应良好的患者将接受手术切除肿瘤。 接下来是第三部分，其中包括大约九个月的顺铂、阿霉素、依托泊苷、环磷酰胺和托泊替康治疗。 第四部分将强化美法仑、依托泊苷和卡铂以及造血干细胞抢救。 在此期间，还将对疾病部位进行辐射。 最后，每月口服视黄酸治疗，交替口服拓扑替康，将持续总共 16 个月的维持治疗。 预计完成整个治疗计划大约需要2年时间。

该研究具有多种治疗、药理学、生物学和诊断成像目标：

• 与 NB97 中的托泊替康窗相比，评估口服吉非替尼和两个疗程的静脉注射伊立替康是否会降低治疗前六周期间发热/中性粒细胞减少的发生率、住院时间、静脉注射抗生素的持续时间以及血小板和红细胞输注次数。
• 估计对该治疗计划的原发部位疾病的局部控制。
• 估计接受这种方法治疗的患者的总生存期和无进展生存期。
• 评估伊立替康和吉非替尼两个疗程后切除原发肿瘤的可行性。
• 评估伊立替康和吉非替尼在先前未治疗的神经母细胞瘤患者中的处置。
• 评估先前未治疗的神经母细胞瘤患者静脉内和口服托泊替康的处置。
• 评估吉非替尼和伊立替康药代动力学和药效学的药物遗传学决定因素（例如，CYP3A4/5、UGT1A1 和 ABCG2 (BCRP) 多态性）。
• 评估拓扑替康药代动力学和药效学的药物遗传学决定因素（例如，CYP3A4/5 和 ABC 转运蛋白多态性）。
• 利用适当的实验室技术评估肿瘤样本中 EGFR、MRP4 和 ABCG2 (BCRP) 的分子和细胞表达。
• 通过敏感的 MRD 方法描述阳性骨髓在诊断时、窗口治疗后、干细胞收获时以及强化完成后的几个时间点的相对频率。 这些结果将与疾病复发的时间和模式进行比较。
• 描述有多少比例的原发性或转移性神经母细胞瘤扩增了 ICAM-2 和 17 号染色体。
• 生成关于 ICAM-2 拷贝数作为神经母细胞瘤预后指标的潜在用途的初步数据。
• 确定患者外周循环中血管生成因子 VEGF 和 bFGF 的水平，这些因子在诊断时、窗口治疗后、干细胞收获时以及强化完成后的几个时间点。 这些结果将与肿瘤反应程度和疾病复发时间进行比较。
• 获取用于构建组织微阵列块的肿瘤样本，这些块将用于进一步对这些肿瘤进行生物学表征。
• 前瞻性评估 FDG PET 成像作为诊断时（窗口治疗前后）、强化前和治疗完成时的疾病标志物。
• 生成关于使用造影增强超声和磁共振成像评估治疗不同时间点肿瘤血管分布变化的初步数据。

治疗干预的细节：

窗口期伊立替康 15mg/m2 每天 x 5 天，持续两周，每天口服吉非替尼 112.5 mg/m2 每天 x 12 天。 随后休息 9 天，然后重复同样的课程。 对窗口疗法有反应的受试者再次接受相同的疗程，而不是在诱导的第 2 组第 6 疗程（第 21 周）中接受拓扑替康。

诱导治疗（下窗）：

环磷酰胺 1.5 gm/m2 每日 x 2 I.V.第 1 天和第 2 天阿霉素 50 mg/m2 I.V.第 1 天仅 MESNA：375 mg/m2 I.V.紧接环磷酰胺后以及输注后 3 和 6 小时。

依托泊苷：30 mg/m2 超过 30 分钟，然后依托泊苷 250 mg/m2/天 x 3 天静脉注射。通过连续输注（第 2-5 天），在第 1、4 和 7 期诱导治疗期间给予。

顺铂 40 mg/m2/天 x 5 I.V.超过 1 小时（第 1-5 天）依托泊苷 200 mg/m2/天 x 3 I.V.超过 1 小时（第 2、3、4 天），在入门课程 2、5 和 8 期间提供。

IV 托泊替康调整至 AUC 100 ± 20nghr/ml 每天 x 5 天，持续两周，在疗程 3、6（针对对窗口无反应的患者）和诱导期 9 期间。

集约化：

马法兰、依托磷和卡铂：第 -8、-7、-6、-5 天：马法兰 45 mg/m2 IV 第 -4 天：依托磷 40 mg/kg/天 IV 第 -4、-3 和 -2 天：卡铂 ( AUC 目标 4.1) 第 0 天 - 输注先前通过提取术收获的外周血干细胞。

维护：

13 顺维甲酸和口服托泊替康疗程：13 顺维甲酸 160 mg/m2/天，分为两次等量口服，BID x 14 天，随后休息 14 天。 这将重复 x 一次。 小于或等于 12 公斤的受试者将给予 5.33 毫克/公斤/天，分次 BID。 这些疗程与 2 个月的口服托泊替康交替使用，每天一次，连续 2 周，剂量为 1.8 mg/m2/天，对于 12 个月以下的患者，剂量为 0.06 mg/kg/天（共 10 剂），总共16 门课程（四门，每门课程两个月）。

放射治疗：对原发和转移性疾病部位的放射治疗将在外周血干细胞移植后进行，但任何需要紧急放射的患者除外。 外照射放射治疗将被传送到原发部位和选择的转移部位。 放疗计划在干细胞回输后 4 周开始。

手术：从诱导和重新评估肿瘤状态恢复后，如果在伊立替康和 ZD1839 窗口后无法进行手术，受试者将接受手术以切除原发肿瘤块和仔细的淋巴结分期。

外周血干细胞采集和输注：课程 3 后，受试者接受外周血干细胞 (PBSC) 采集。 如果不成功，将在随后的化疗过程中进行收获。 用非格司亭 (10mcg/kg/day) 动员受试者。 如果可能，PBSC 采集将通过白细胞分离术进行，如果不能，则进行骨髓采集。 强化化疗后储存干细胞并重新输注。