奥氮平+锂盐与氯丙嗪+锂盐联合治疗伴有精神病性特征的首次躁狂发作的比较

这项前瞻性单中心开放试验将比较两组在第一次躁狂发作治疗的前 8 周内接受两种不同抗精神病药和锂的联合治疗。 所有患者也将被纳入 6 个月和 12 个月的随访研究，并将提供有关双相情感障碍前驱症状的信息。

试验包括五个阶段： (1) 招募和筛选； (2) 基线评估； (3) 8周治疗期； (4) 跟进。

1. 招募和筛选 青年访问小组 (YAT) 评估所有转诊至早期精神病预防和干预中心 (EPPIC) 的患者，以确认首次精神病发作的诊断。 临床表现与首发躁狂症诊断相符的患者将被提交给主要调查员或其中一名共同调查员进行筛选访谈。 面谈应尽快进行，不得迟于入院后 24 小时。 在这 24 小时内，患者将仅接受苯二氮卓类药物治疗。

   任何符合纳入标准（包括 Young Mania Rating Scale (YMRS) [37] 总分等于或高于 20）且在筛选面谈时不符合任何排除标准的患者（及其家人）将被告知（以及他/她的家人）关于研究，他们将收到一份患者信息表。 如果他们同意参加研究，将填写同意书。 第 12 节下无法给予知情同意的患者：这些患者在病情好转后将征求其同意。 授权的精神科医生将能够代表他们同意治疗，直到他们康复为止。 当他们身体健康并被要求同意而他们不同意时，收集到的有关该患者的所有信息都将被删除。 如果患者拒绝同意该研究，她/他将在 EPPIC 中获得标准临床护理。

2. 基线评估 一旦获得知情同意，并且入院后 24 小时的 YMRS 评分仍大于 20，患者将由研究助理进行评估，该研究助理在研究的前 8 周内对治疗不知情。

   ¨ 诊断将基于根据 DSM-IV [38] 标准的临床评估。 它将在研究的第一周通过 DSM-IV 患者版本 (SCID-P) 的结构化临床访谈结果得到确认 [38]。

   ¨ 疾病的严重程度将在基线时使用 YMRS、BPRS、临床整体印象双相版本 (CGI-BP) [39] 和整体功能评估 (GAF) [38] 进行评估。

   ¨ 将使用 21 项汉密尔顿抑郁量表 (HAMD-21) [40] 评估抑郁症状。

   • 药物滥用合并症将在第一周内通过 PACE 药物使用问卷 (PSUQ) 进行评估
   • 功能水平将通过生活质量量表 (QLS) [41]、病前调整量表 (PAS) [42] 和修正的职业地位指数 (MVSI) 和修正的位置代码指数 (MLCI) [43] 进行评估在治疗的第一周。 如有必要，将要求亲属参与。

   此外，出于安全原因，受试者将接受身体检查，包括验血。 还将收集人口统计数据、生命体征以及任何伴随用药和病史的详细信息。

   ¨ 实验室检查： 血液学：血红蛋白、MCH、MCHC、MCV、RBC、WCC、血小板、血细胞比容。 生化：总胆红素、总蛋白白蛋白、AST、ALT、碱性磷酸酶、尿素、肌酐、钠、钾、催乳素、胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、甲状腺功能测试（freeT4 和 TSH）、催乳素水平。

3. 8 周治疗阶段：澳大利亚早期精神病临床指南 [44] 建议，最好在开始任何药物治疗前的 24 小时内观察首次发作的患者。 该规则也将应用于研究的上下文中。 在此期间，药物将仅限于苯二氮卓类药物，除非出现严重的躁动。 如果可能的话，在知情同意和随机化之后，如果可能的话，将开具精神安定药的处方。

   此后，患者将被随机分配到两组中的一组：奥氮平+锂，或氯丙嗪+锂。 在试验的前 8 周内，评估者（研究助理和一名负责副作用评级的精神病医生）将对随机化过程和治疗条件视而不见。

   每个受试者还将分配给一名病例管理员和一名精神病医生，他们将成为调查人员之一。 负责患者的精神科医生不会对治疗视而不见，因此不会对副作用进行评级。 一名研究助理将在整个 12 个月的研究中进行所有心理测量评估，并且对试验前 8 周内接受的药物保持盲目状态。 在这八周的时间里，将根据临床需要对患者进行诊治，并在第 4 周之前每周与患者会面，然后在第 6 周和第 8 周进行评估，以评估当前的精神病理学水平、收集安全数据和评估依从性。 最初 8 周的治疗后，精神科医生可以自由改变治疗方案。 Neurolpetics 将持续至少 6 个月，锂将持续至少 12 个月。 将在第 4 天和第 7 天评估锂血清水平，然后根据血液水平的稳定性进行评估。

4. 后续前瞻性评估：

   在这个阶段，目的是在治疗的前 8 周内比较每种药物治疗方案下的副作用水平、主观幸福感和治疗依从性。 其他目的是评估两种治疗的疗效、抑郁症状的发生率以及 6 个月和 12 个月的结果。

   ¨ 每周将使用 UKU 评级量表评估副作用。

   • 每周将使用药物依从性评定量表 (MARS) 评估对药物的依从性。
   • 在第 1、4 周和第 8 周时，将使用药物态度清单 (DAI) 和神经安定量表 (SWN) 下的主观幸福感来评估主观幸福感。
   • 疾病的严重程度将每周进行一次前瞻性评估，直到第 4 周，然后在第 6 周和第 8 周、第 6 个月和第 12 个月使用 YMRS、BPRS 和 CGI​​-BP。
   • 抑郁症状将与 HAMD-21 同时进行评估。
   • 将在第 8 周、第 6 个月和第 12 个月使用 PSUQ 重新评估药物滥用合并症。
   • 将在第 6 个月和第 12 个月使用 QLS、PAS 以及 MVSI 和 MLCI 评估功能水平的变化。
   • 生命体征和体重变化将在第 4 周和第 8 周以及第 6 个月和第 12 个月或任何必要时重新评估。
   • 将在第 8 周或必要时重新评估实验室值。

   受试者试验样本目标是在两年期间招募 75 名首次发作的躁狂症患者。 EPPIC 每年照顾 60 到 80 名首发躁狂症患者，我们计划招募率达到 50%。

   治疗试验药物

   锂：锂将从第一天开始每天 500 毫克，从第 2 天起增加至 500 毫克每天两次。第 4 天将评估血清锂，并相应调整锂的每日剂量。 将在第 7 天再次评估血清锂，此后根据之前的结果每周评估一次或两次。 我们的目标是将锂含量保持在 0.5 和 1.0 mEq/l 之间，理想情况下在 0.8 和 1.0 mEq/l 之间。 （当锂与抗精神病药一起开处方时，不建议使用更高的剂量 [49] 氯丙嗪：氯丙嗪将以 100 毫克/天的口服剂量开始，并从第 2 天开始向上或向下调整 50 毫克或 100 毫克。 氯丙嗪将持续至少 6 个月，并根据临床状态停药。

   奥氮平：奥氮平起始剂量为 5mg/天，根据临床表现以每天 2.5mg 的幅度向上或向下调整。 奥氮平将持续至少6个月，并根据临床情况停药。

   合并用药 所有在试验开始时或在试验期间开始服用的药物（处方药或非处方药）都必须记录在案。

   在特定情况下，允许使用以下药物：

   地西泮：高达 50 毫克/天，以减轻严重的躁动。 Benztropine：高达 4 mg/天，用于治疗出现的锥体外系症状。 帕罗西汀：如果在锂治疗优化和抗精神病药物中断后持续出现抑郁发作，则开处方。

   评估 安全性 治疗中出现的不良事件（在研究期间首次出现或恶化的事件）的频率将在两组之间进行比较。

   ¨ 将比较两组之间使用 UKU 量表评定的副作用频率。

   ¨ 将比较两组之间的体重增加。

   ¨ 将在两组之间比较生命体征和实验室检查结果的变化频率。

   主观幸福感

   ¨ 将在两组之间比较 DAI 和 SWN 的总分。

   次要目标的评估 坚持

   ¨ 在 MARS 上评分的治疗依从性将在两组之间进行比较。

   功效

   ¨ 终点分析：从基线到第 4 周和第 8 周的各种量表的平均变化将用于比较两种治疗的疗效：

   ¨ 将通过比较 YMRS 总分的平均变化来评估主要功效分析。

   ¨ 将通过比较 CGI-BP 总分和 BPRS 总分的平均变化来评估次要功效分析。

   ¨ 响应分析：响应定义为从基线到 8 周终点的 YMRS 总分至少下降 50%。 Euthymia 被定义为在终点时 YMRS 的总分不大于 12。 将比较两组中达到这两个改善水平的患者数量。

   抑郁发作的发生率 ¨ HAMD-21 评分恶化至少 3 分将被用作临床可检测到的抑郁症状恶化的定义。

   六个月和十二个月的结果

   恢复的定义：

   • 综合征恢复：连续八周 [50]，在此期间患者不再符合躁狂、混合或抑郁综合征的标准。 从这些综合征中的每一种中恢复是基于 DSM-IV 标准并按如下操作： 躁狂综合症——不再满足躁狂发作的 A 或 B 标准；抑郁综合症——不再符合重度抑郁发作的 A 标准；混合综合征——不再满足躁狂发作的 A 或 B 标准和重度抑郁发作的 A 标准。
   • 症状恢复：连续 8 周 [50]，在此期间患者出现极少或无精神症状，操作如下：Young Mania 评定量表总分 5 分或以下，汉密尔顿抑郁量表总分 10 分或以下。
   • 复发：复发定义为症状缓解不到 8 周后再次出现。
   • 复发：复发定义为康复后症状再次出现。
   • 功能恢复：至少连续 8 周恢复到发病前的功能水平 [50]。 为了评估功能恢复，在间隔期间的第 6 个月和第 12 个月的随访中评估了病前调整量表的九个一般项目中的七个（不包括教育评级和与指数事件相关的工作变化的突然性） ，因为这些分数不能改变）。 为了满足功能恢复的标准，受试者必须接受病前调整量表一般项目间隔分数小于或等于七个项目中的五个的病前评分，并且没有间隔项目分数比相应的病前分数高 2 分以上。 此外，如果患者在 MLCI 和 MVSI 上至少恢复到基础水平，则将被视为实现了功能恢复。