通过补充叶酸预防情绪障碍 (PRE-EMPT)

双相情感障碍和反复发作的重度抑郁症是终生致残的疾病，通常在十几岁或二十出头时首次出现临床症状。 患有临床情绪障碍的人在临床疾病发作之前的特征是情绪障碍症状较轻、持续时间较短。 这些亚临床障碍代表了随后发展为临床障碍的危险因素（Angst 2000；Aalto-Setala，2002）。 许多与抑郁症相关的生理异常在症状消退后仍然存在，这表明抑郁症可能会导致大脑的一种生物学“疤痕”，从而导致进一步的疾病发作。

营养补充剂是一级预防的可行干预措施，因为它们很可能是可以接受的，而且直觉上似乎更有可能在预防阶段有效，而不是在疾病进展后才有效。

叶酸和情绪障碍

低血浆和红细胞叶酸长期以来一直与临床抑郁症有关，叶酸治疗（每天 500 微克）已被证明可以改善氟西汀对抑郁症患者的治疗效果（参见 Coppen 和 Bailey，2000 年）。 越来越多的流行病学研究还表明，一般人群中低叶酸水平、同型半胱氨酸增加和抑郁症状之间存在联系（Tiemeier 等人，2002 年；Bjelland 等人，2003 年；Morris 等人，2003 年）。

目标

基本的

• 确定叶酸补充剂是否可以预防患有复发性抑郁症或双相情感障碍的父母的青少年儿童出现新的情绪障碍

中学

• 确定补充叶酸是否可以改善父母患有复发性抑郁症或双相情感障碍的青少年儿童情绪和感觉问卷的抑郁评分
• 确定叶酸补充剂是否可以改善父母患有复发性抑郁症或双相情感障碍的青少年儿童的奥特曼躁狂评定量表分数
• 确定叶酸酶的基因型与对叶酸的反应之间是否存在相关性

端点

基本的

• 根据 DSM-IV 的结构化临床访谈 (SCID) 确定的 DSM-IV 轴 1 情绪障碍发作的发生

中学

• 情绪和感觉问卷得分的变化
• Altman Mania Rating Scale 分数的变化
• 叶酸酶基因型与叶酸反应的相关性

学习规划

这将是一项随机、隐蔽分配、安慰剂对照研究，对参与者和研究人员进行掩蔽。 参与者最初将进入 4 周的磨合期，在此期间他们服用叶酸（2.5 毫克）。 如果在积极磨合期间保持同意和依从性，则参与者将被随机分配到平行组设计中的两种治疗方法之一 (a) 叶酸（每天 2.5 毫克）或 (b) 相同的安慰剂液体。 将使用基于网络的算法，研究人员可以在线或通过致电研究办公室访问该算法。 随机化代码的访问权限将仅限于试验程序员，在她缺席期间，试验团队的另一名成员将获得临时访问权限。 治疗期为三十六个月。

PRE-EMPT 将继续筛选，直到随机阶段有 200 名青少年，男性和女性（14-24 岁），他们的亲生父母有复发性重性抑郁症、I 型双相情感障碍或 II 型双相情感障碍的终生病史。 将使用先证者问题评估家族史。 如果受试者有任何当前或过去的 DSM-IV 轴 I 障碍，他们将被排除在外。 这将使用 DSM-IV (SCID) 的结构化临床访谈进行评估。 当前或过去的亚综合征情绪和焦虑症不会成为排除的理由，但会在最小化过程中进行评估和使用。我们还将排除具有重大持续医疗状况的受试者，特别是癫痫症或已经使用的受试者叶酸补充剂以及在研究期间不愿放弃的人。 所有受试者都将对研究给予知情的书面同意，如果受试者未满 16 岁，父母或监护人也将给予书面同意。 将对年龄、性别、家族史和亚综合征情绪障碍的存在进行最小化，以确保均衡的治疗分配。

评级和后续行动 进入研究对象后将完成十项自我评级工具，即情绪和感觉问卷 (MFQ)，这是一个包含 32 个项目的量表，旨在检测和监测社区中的青少年抑郁症（Cooper 和 Goodyer，1993 年；伍德等人，1995 年）。 受试者还将完成 Altman 躁狂症评定量表，这是一个针对躁狂症设计的 5 项量表（Altman 等人，1997 年），失眠严重程度指数 (ISI)，这是一个旨在检测失眠严重程度的 5 项量表（Morin 1993）和医院焦虑和抑郁量表 (HADS)，这是一个包含 14 个项目的量表，用于确定焦虑和抑郁（Zigmond 和 Snaith，1983 年）。 随后，受试者将每月完成 MFQ、Altman、ISI 和 HADS。 我们将提供基于网络的评估和书面形式，具体取决于参与者的偏好。 入学时要完成的其他评定量表是剑桥生活事件评定量表（CLE）、艾森克人格问卷（EPQ）、反应方式问卷（RSQ）、父母关系量表（PBI）、儿童归因方式问卷（CAS）。 和早晚问卷（MEQ）。

SCID 将每隔六个月对受试者进行一次重新访谈，以评估他们在过去六个月中是否符合任何 DSM-IV 轴 I 障碍的标准。 CLE 和 CAS 也将每六个月重复一次。

在进入调查之前，我们要求受试者提供以下血样：

1. 全血细胞计数、红细胞叶酸、B12、同型半胱氨酸水平
2. 参与叶酸代谢和相关神经递质的蛋白质多态性的 DNA 样本。

这些措施（除了 DNA 分析）将每年重复一次。

在进入之前，我们还希望评估清醒时的唾液皮质醇。 在另一项研究中，我们发现父母有情绪障碍史的健康年轻人（即我们为这项研究招募的同一参与者）清醒时唾液皮质醇水平高于对照组。清醒时的测量唾液皮质醇是一种简单的非侵入性测试，可能代表易患抑郁症的标志。 如果是这种情况，它可能会被叶酸治疗改变，我们在本研究中使用叶酸治疗来降低抑郁症的风险。

因此，我们建议让受试者在开始叶酸/安慰剂治疗之前以及在研究大约六个月后再次采集清醒时唾液皮质醇样本。 通过这种方式，我们将能够评估叶酸/安慰剂治疗对清醒唾液皮质醇的影响。 最终目标将评估相对于安慰剂叶酸治疗是否降低了清醒时唾液皮质醇，以及这是否与抑郁症风险降低有关。

从储存和保管的角度来看，唾液样本的处理方式与用于叶酸评估的血液样本完全相同。