用于遗传性骨髓和肺部疾病的达那唑

严重再生障碍性贫血 (SAA) 是一种危及生命的骨髓衰竭疾病，其特征是全血细胞减少和骨髓细胞减少。 据报道，多达三分之一的 SAA 患者的端粒较短。最初推测这种情况继发于造血应激。 然而，端粒酶复合体（TERC，TERT）基因功能丧失突变的发现为一些没有与遗传性骨髓衰竭综合征相关的烙印的骨髓衰竭患者建立了端粒损耗的遗传病因学。 这些发现表明端粒酶功能障碍与造血功能障碍有关。 在 SAA 先证者的家庭成员中，观察到端粒酶突变与不同程度的血细胞减少、特发性肺纤维化 (IPF) 和/或肝硬化有关。

端粒长度与人类癌症有关。 端粒损耗与多种实体器官恶性肿瘤有关，包括食管和结肠腺癌。 在一项基于人群的纵向研究中，较短的端粒长度与较高的癌症死亡率风险相关。 较短的端粒长度不仅是与癌症发展相关的生物标志物，而且还参与其发病机制，这似乎是合理的。 大量实验数据支持极短的端粒长度在基因组不稳定性中的重要作用。 此外，我们的实验室数据（未发表）显示突变患者的骨髓细胞中也出现类似的染色体不稳定性，证实了实验数据。 因此，一个共同的分子机制似乎是癌症风险和一系列临床实体的基础。

体外研究表明，理论上，端粒长度可以用性激素调节。 15 将正常外周血淋巴细胞和人骨髓来源的 CD34+ 细胞暴露于雄激素会增加体外端粒酶活性，而雄激素会使携带功能丧失性 TERT 突变的个体的低基线端粒酶活性升高至正常水平。 回顾过去，性激素对端粒酶活性的有益作用可能是 40 多年前接受雄性激素治疗的 SAA 患者在某些情况下表现出血液学改善的机制。

近年来，我们看到转诊到我们诊所的患者有不同程度的血细胞减少，这些患者有明显的血细胞减少、IPF 和/或肝硬化家族史。 我们已经在这些患者和 TERC 和 TERT 的一些突变中发现了非常短的端粒。 我们假设雄性激素疗法可能在体内调节端粒损耗并改善进展或逆转加速端粒损耗的临床后果。 因此，我们建议对血细胞减少症和/或 IPF 患者进行雄性激素治疗，这些患者通过与端粒酶基因突变相关的短年龄调整端粒长度显示出端粒功能障碍的证据。 与正常个体和携带端粒酶基因突变的人的已知端粒侵蚀率相比，主要生物学终点将是端粒损耗随时间的延迟。 主要临床终点将是两年内口服达那唑的耐受性。 次要终点将是血细胞计数和/或肺功能的改善。 由于样本量小、缺乏对照组以及骨髓衰竭和 IPF 患者的临床病程不同，因此无法对临床获益进行明确评估。 尽管如此，我们相信该协议将深入了解雄激素治疗对人类端粒损耗的可能影响以及端粒相关疾病的可能临床益处，并作为进一步更大规模对照研究的假设。