促肾上腺皮质激素 (ACTH) 对 MS 患者髓鞘形成的影响

该初步研究计划旨在对 MS 急性加重期间接受 ACTH 治疗的受试者的新对比增强病变中的 MWF 按时间顺序进行测量。

ACTH (H.P. Acthar®) 的初始疗程将按照包装说明书中的建议进行，每日皮下剂量为 80-120 毫克单位，持续 2-3 周。 然而，如包装插页中所推荐的，剂量可根据每个受试者的医学状况而个体化。 因此，可以通过考虑疾病的严重程度和受试者的初始反应来确定药物的频率和剂量。 MS 恶化的典型剂量是 80 毫克/天，持续 3-5 天，预计这将是大多数受试者的初始剂量。

参加本研究的 MS 受试者将被随机分配到：

一次性治疗：ACTH 80mg/天，持续 3-5 天（剂量可根据受试者的个体需要进行调整，每天最多 80-120mg 单位，持续 2-3 周。）

每月治疗：80 毫克/天 ACTH，持续 3-5 天（剂量可根据受试者的个人需要进行调整，每天最多 80-120 毫克单位，持续 2-3 周。）， 随后每月 80 毫克/天 ACTH，持续 3 天，持续长达 12 个月的治疗。

Judith Jaffe 多发性硬化症中心目前在临床和 MRI 数据库中拥有超过 1000 名受试者。 已签署数据库同意书的受试者将接受他们的护理标准 MRI 扫描监测新的增强病变；只有在我们的 MS 中心未按照我们当前的临床方案完成初始扫描时，才需要重复此操作。 将考虑所有具有新增强病变的 RRMS 受试者进行研究，并就被认为是研究候选人和同意的参与受试者进行接洽，然后受试者将被随机分配 (1:1) 接受一个疗程的 ACTH，然后每月脉搏 vs。仅接受一个疗程的 ACTH 治疗。 所有受试者将在病变发作后 3 个月、6 个月和 12 个月进行 MRI 随访，总共进行 3 次额外扫描。 如果患者被确定为具有未通过我们的数据库获得的 MRI 扫描的增强病变，则将通过研究获得额外的扫描并作为基线 MRI。 所有受试者将在检测到新病灶后 4 周内接受第一疗程的 ACTH。

多发性硬化症 (MS) 在生物学和临床上都是一种非常动态的疾病，其特征是炎症、脱髓鞘/髓鞘再生和轴突丧失的时间复杂模式。 脱髓鞘和髓鞘再生的循环已显示发生在 MS 病变中 (1,2)。 高剂量皮质类固醇一直是 MS 复发的主要治疗方法。 皮质类固醇治疗缩短了从复发中恢复的时间，可能至少部分是由于它们的抗炎作用。 尽管皮质类固醇具有抗炎特性，但在 MS 动物模型中已显示皮质类固醇会损害和延迟髓鞘再生 (3,4)，并且几乎没有临床证据表明其具有长期有益效果。 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 凝胶是全序列 ACTH 的长效制剂，包括其他促阿黑皮素 (POMC) 肽，被认为是治疗复发的皮质类固醇的替代品（目前 FDA 已批准用于该适应症）。 ACTH 凝胶在中枢神经系统 (CNS) 中发挥直接的抗炎和免疫调节作用。 这些作用不仅通过诱导内源性皮质类固醇的产生来介导，还通过对黑皮质素受体的作用来介导 (5)。 研究表明，ACTH 和其他黑皮质素可能会降低神经炎症反应 (6)，并且已证明 ACTH 可以保护成熟的少突胶质细胞免受炎症相关的损伤和兴奋性毒性 (7)。 然而，目前很少有研究使用更先进的 MRI 指标来确定 ACTH 在 MS 受试者中是否具有修复和神经保护特性。 我们建议在有新病变的受试者中研究 ACTH 的每月疗程，并与新活动的 ACTH 一次性治疗疗程进行比较。 我们假设，与一次性疗程相比，持续暴露于 ACTH 对新病变的抗炎作用优于促进髓鞘再生。 鉴于大多数内源性髓鞘再生被认为在病变发展后的几个月内开始，并且可能在随后的几个月内最为突出，因此一年的研究很可能足以衡量这一过程。

T2 弛豫测量是一种 MR 成像技术，其中获得了不同回波时间的一系列 T2 加权图像，并且可以使用 T2 衰减曲线分析 (8) 区分与髓磷脂和其他组织隔室相关的水的贡献。 髓鞘水的相对贡献，表示为髓鞘水分数 (MWF)，已被证明与动物模型 (9) 和离体脑 (10,11) 中的组织学髓鞘测量高度相关，并已应用于MS 科目 (12)。 T2 弛豫测量与髓磷脂含量的组织学相关性使其成为髓磷脂含量生物标志物的极佳候选者，并且已发现它是可重现且敏感的标志物，可随时间变化 (13-16)。 通过应用多层 2D T2prep 螺旋梯度回波 (GRE) 成像，可以有效地获取 T2 数据 (17,18) 并且我们进一步优化了 3T 的 3D T2prep GRE 序列，可以在 10 秒内实现全脑覆盖分钟 (19)。 与其他先进的 MR 模式相比，使用 T2 弛豫测量法和 MWF 作为髓鞘替代物的主要优势之一在于 T2 光谱（T2 衰减曲线分析）。 MWF 和 T2 谱中的细胞外 T2 成分（中间峰）都会随着水肿而增加 (20)，因此一旦细胞外池稳定下来，我们就可以确保 MWF 的任何变化都是髓鞘形成的真实反映。

本研究的主要目的是确定为期三天的疗程 ACTH (H.P.Acthar®) 的每月脉冲剂量是否在 12 个月时更有效地恢复髓磷脂，如 MWF 所测量，与一个疗程相比，在新的多发性硬化病变中的治疗。

主要的次要目标是利用每三个月一次的 MWF 测量来确定在 12 个月的跟踪过程中新的多发性硬化病变中髓鞘再生的峰值时间。