BRCA 缺陷型卵巢癌中的 PARP 抑制和 CTLA-4 阻断
Olaparib 和 Tremelimumab 联合治疗患有复发性卵巢癌的 BRCA1 和 BRCA2 突变携带者的 1-2 期研究
美国每年诊断出约 21,000 例卵巢癌病例，其中 10% 归因于遗传性综合征，最常见的是乳腺癌易感基因 1 或 2（BRCA1 或 BRCA2）突变的结果。 这些基因的突变导致无法修复 DNA 中的双链断裂。 用聚（二磷酸腺苷 [ADP]-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗这些肿瘤可通过阻断第二种 DNA 修复机制特异性杀死 BRCA 阴性细胞。 用 PARP 抑制剂治疗卵巢癌患者可改善无进展生存期 (PFS)，但不会改善总生存期 (OS)。 目前还不完全理解为什么会这样，但一些在小鼠中使用卵巢癌模型的临床前研究表明，将 PARP 抑制剂与免疫系统调节剂（如 T 细胞检查点抑制剂）相结合可以提高长期存活率。
因此，本研究的目的是评估 PARP 抑制剂 (Olaparib) 与 T 细胞检查点抑制剂（抗 CTLA-4 抗体 Tremelimumab）联合治疗复发性 BRCA 突变相关卵巢癌的安全性和有效性.
研究概览
详细说明
Olaparib 是一种哺乳动物 PARP-1、PARP-2 和 PARP-3 的有效抑制剂，其作用机制已被提出涉及将失活的 PARP 捕获到单链断裂上，从而阻止其修复并产生潜在的细胞阻断DNA复制。 在具有同源重组缺陷的肿瘤中，例如具有 BRCA 突变的肿瘤，奥拉帕尼单药治疗可通过称为合成致死的过程导致细胞死亡和肿瘤消退。
Tremelimumab 是一种人单克隆免疫球蛋白 G2 (IgG2) 抗体，对人细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 具有特异性，CTLA-4 是一种在活化 T 细胞上表达的共抑制受体。 Tremelimumab 已显示可阻断由活化 T 细胞上的人 CTLA-4 与抗原呈递细胞上的 B7-1 和 B7-2 相互作用介导的抑制信号。 这被认为可以维持肿瘤微环境中的 T 细胞活化并促进肿瘤特异性免疫反应的建立。
与黑色素瘤一样，卵巢癌与显着的肿瘤异质性相关，也是免疫治疗的合理靶点。 尽管在抗 CTLA-4 抗体治疗的上皮性卵巢癌患者中观察到抗肿瘤作用，但临床疾病消退的证据尚未得到证实。 根据表明与 BRCA1/2 基因种系突变相关的卵巢癌子集可能更具免疫原性的数据，我们假设 BRCA 阴性肿瘤特别容易受到检查点封锁的影响，并且使用 PARP 靶向细胞毒疗法进行免疫启动-抑制剂会使卵巢肿瘤对免疫治疗敏感并优化患者的生存期。 我们已经在高级 BRCA1 阴性卵巢癌的临床前模型中证明了这一点。
基于在临床前模型中证明的显着治疗益处，该临床试验评估了奥拉帕尼和曲美木单抗联合用于患有复发性 BRCA 缺陷型卵巢癌的女性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- Moffitt Cancer Center
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New Mexico
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Albuquerque、New Mexico、美国、87131
- University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
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Albuquerque、New Mexico、美国、87106
- Southwest Gynecologic Oncology Associates
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- The Ohio State University
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22903
- University of Virginia Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须患有复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，而这些癌的标准治疗措施尚不存在。
- 患者必须在 BRCA1 或 BRCA2 基因中有确认的种系突变
- 患者必须患有世界卫生组织 (WHO) 标准定义的可测量疾病：至少 1 个病灶可以在至少 1 个维度（要记录的最长直径）上进行准确测量。 每个病灶必须 >1.0cm 当通过临床检查通过 CT、MRI 或卡尺测量时；或通过胸部 X 光测量时 >2.0cm。 通过 CT 或 MRI 测量时，淋巴结的短轴必须 >1.5cm
- 患有铂敏感或铂耐药疾病的患者符合条件
- 患者必须接受过至少 1 个基于铂类的化疗疗程以治疗原发疾病，包括卡铂、顺铂或其他铂类化合物
- 对患者可能接受的既往治疗方案总数没有限制
- 妇科肿瘤组 (GOG) 表现状态为 0、1 或 2
足够的器官和骨髓功能定义如下：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1,500/mcl
- 血小板 > 100,000/mcl
- 肌酐 < 机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- 胆红素 < 1.5x ULN
- 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶 < 3x ULN
- 碱性磷酸酶 < 2.5x ULN
- 有生育能力的女性在进入研究之前必须进行阴性妊娠试验，并同意在进入研究之前、参与研究期间以及之后的 180 天内使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）完成治疗
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 患者必须满足规定的入院前要求
排除标准：
- 必须证明从最近的手术、放疗或化疗的影响中恢复
- 患者应无需要抗生素治疗的活动性感染（无并发症的尿路感染除外）
- 针对癌症治疗的激素疗法必须在入组前至少 1 周停止。 允许使用激素替代疗法来控制症状。
- 任何其他旨在治疗癌症的疗法，包括化学疗法、生物制剂/靶向制剂和免疫制剂，必须在入组前至少 3 周停止。
- 必须在入组前至少 4 周停止任何先前的放射治疗。
- 除白斑病外的自身免疫性疾病史（例如牛皮癣、广泛性特应性皮炎、哮喘、炎症性肠病、多发性硬化症、葡萄膜炎、血管炎）、慢性炎症或任何因任何原因需要同时使用全身免疫抑制剂或类固醇的疾病被排除在研究之外。 任何接受任何类型同种异体移植的患者也将被排除在外，包括异种移植心脏瓣膜。 不排除仅需要偶尔使用 β-激动剂吸入器或轻度局部湿疹的轻度间歇性哮喘。
- 长期使用免疫抑制药物（即用于治疗癌症或非癌症相关疾病（例如慢性阻塞性肺病）的全身性皮质类固醇）。
- 已知的 HIV 阳性患者和患有其他获得性/遗传性免疫缺陷的患者不符合资格，因为可能会影响对 tremelimumab 的反应，并且活动性机会性感染的风险更高。
- 归因于与奥拉帕尼或曲美木单抗或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
- 同时使用已知的强效细胞色素 P450 亚型 3A4 (CYP3A4) 抑制剂
- 先前癌症治疗引起的持续性毒性（> 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级），不包括脱发
- 不得怀孕或哺乳，因为尚未评估此方案对哺乳婴儿的潜在伤害。
- 正在接受任何其他研究药物的患者
对于第 2 阶段，上述纳入/排除标准适用。 此外，以下排除标准适用：
- 24 小时内两个或多个时间点的静息心电图校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒，或有长 QT 综合征家族史
- 既往接受过抗 CTLA-4 抗体治疗的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：奥拉帕尼和曲美木单抗
每个周期为28天： 奥拉帕尼 300 mg，口服，每日两次 + Tremelimumab 10 mg/kg，静脉注射，前 6 剂每 4 周一次，然后每 12 周一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。
在第 2 阶段，患者将接受 Olaparib 和 Tremelimumab 的剂量，如上所述，根据耐受性在第 1 阶段确定。 |
Olaparib 与首剂 Tremelimumab 同时开始
其他名称：
根据在前 3 名患者中观察到的 RLT，3 至 6 名患者将接受 10 mg/kg 的治疗。
如果 3 名患者中有 0 名或 6 名患者中有 1 名患者经历了 10 mg/kg 的 RLT，则该剂量将被视为推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
如果 6 名患者中有 2 名在 56 天内以该剂量经历 RLT，则将按照 Arm 描述中的详细说明进行剂量减少。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 阶段：推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)
大体时间：首次治疗后 56 天内（最多 2 年）
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RP2D 将基于对方案限制性毒性 (RLT) 的确定，即限制主干疗法 (Olaparib) 给药的免疫制剂诱导的毒性。 RLT 被定义为在治疗的前两个周期（56 天）（使用奥拉帕尼和曲美木单抗的组合）期间发生的以下毒性：
Tremelimumab 的 RP2D 不会在 6 名患者中超过 1 名诱导 RLT。 |
首次治疗后 56 天内（最多 2 年）
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第 2 阶段：客观缓解率 (ORR)
大体时间：2年
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每 12 周对患者进行一次临床和放射学随访。
将使用免疫相关反应标准 (irRC)（Wolchock 等人 2009 年）评估反应，其中评估肿瘤体积测量值以及新的可测量病变的出现。
肿瘤负荷的每个净百分比变化都说明了新旧病变出现时的大小和生长动力学。
登记前确定的所有指标病变的直径乘积之和是免疫相关直径乘积之和 (irSPD)。
完全缓解（CR），所有肿瘤病灶消失；部分缓解 (PR)，相对于基线 irSPD 降低 >=50%。
ORR = 最佳总体反应为 CR 或 PR 的患者比例。
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第 2 阶段：无进展生存期 (PFS)
大体时间：5年
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PFS 定义为首次接受研究治疗与最早出现进展或死亡之间的时间。
每 12 周对患者进行一次临床和放射学随访。
将使用免疫相关反应标准 (irRC)（Wolchock 等人 2009 年）评估反应，其中评估肿瘤体积测量值以及新的可测量病变的出现。
肿瘤负荷的每个净百分比变化都说明了新旧病变出现时的大小和生长动力学。
登记前确定的所有指标病变的直径乘积之和是免疫相关直径乘积之和 (irSPD)。
单独的新病变不符合进行性疾病的条件。
疾病进展是 irSPD（基于所有指数病灶的 irSPD 和任何可测量的新病灶）相对于最低点 irSPD 增加 >= 25%，或者如果 SPD 最低点为“0”，则出现任何新的可测量病灶。
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5年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sarah F Adams, MD、University of New Mexico Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- INST 1419
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