JAK1/2抑制剂Baricitinib在异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病中的研究

背景：

• 慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 是异基因造血干细胞移植 (SCT) 后非复发发病率和死亡率的主要原因。
• 大约 50% 的 cGVHD 患者患有全身性皮质类固醇难治性疾病；目前，还没有标准的二线疗法。
• JAK-STAT 通路传递在 GVHD 中起作用的几种炎性细胞因子（IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-12）的信号功能。
• 小鼠模型已证明 JAK 抑制剂在移植物抗宿主病中的活性。
• Baricitinib 是一种有效的选择性 JAK1 和 JAK2 抑制剂，已在类风湿性关节炎患者中显示出抗炎作用和良好的安全性，但尚未在 GVHD 中进行评估。

目标：

• 确定 baricitinib 在类固醇难治性 cGVHD 患者中的安全性和耐受性
• 确定巴瑞克替尼对类固醇难治性 cGVHD 患者的疗效

合格：

• 包含：

  • 年龄大于或等于 18 岁
  • 根据 NIH 共识标准的中度或重度 cGVHD
  • Karnofsky 性能状态大于或等于 50%
  • 对高剂量皮质类固醇（泼尼松 1.0 mg/kg/天至少 1 周或泼尼松 0.5 mg/kg/天或 1 mg/kg 每隔一天至少 4 周）无反应的 cGVHD，或第二次-线疗法（任何）
  • 如果对 cGVHD 进行全身治疗，在前 4 周内接受稳定或逐渐减量的全身治疗

• 排除：

  • 中性粒细胞 <1.0x10^9/L，血小板 <50X10^9/L，肌酐大于或等于正常或估计肌酐清除率上限的 1.5 倍 <50mL/min/1.73m^2 （Cockroft-Gault 公式），血清天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶浓度 >3x ULN 或总胆红素大于或等于 1.5x ULN
  • 进行性恶性肿瘤、不受控制的感染或方案定义的任何主要器官功能障碍

设计：

• 这是一项 1/2 期试验，旨在确定 baricitinib 在类固醇难治性 cGVHD 患者中的安全性和有效性。
• 患者最初将接受每天 2 毫克的巴瑞克替尼治疗，持续 12 周。 如果 12 周时的反应是 CR 并且没有 DLT，则剂量将保持在每天 2mg，再持续 12 周，主要反应评估在总治疗的 24 周时进行。 如果反应是 PR 或稳定的疾病，剂量将增加到每天 4mg，再持续 12 周，主要反应评估在总治疗 24 周时进行。 如果在前 12 周内的任何时间出现疾病进展，此时剂量可增加至每天 4mg，患者将继续接受总共 24 周的治疗。 如果患者的疾病稳定或有反应，他们可以选择在耐受的情况下继续使用巴瑞克替尼 6 个月。
• 安全性的共同主要终点将根据 CTCAE v4 标准由不良事件的发生率、严重程度和持续时间来确定。 在每个剂量水平的前 4 周内，将每 2 周进行一次 DLT 评估。 此后每 4 周进行一次安全监测。
• 根据 NIH 共识标准（CR 或 PR），疗效的共同主要终点将定义为 24 周时的总体反应率。
• 将在治疗前、2 周、12 周和此后每 12 周收集外周血样本，以评估细胞因子和细胞概况、STAT 磷酸化、候选慢性 GVHD 生物标志物。 还将在每个剂量水平进行药代动力学研究。
• 在初始无效分析中，如果第 1 组入组的前 7 名患者中有 0 人在 12 周时有反应，则将累积第二组患者以更高剂量（每天 4mg）开始治疗。 否则，如果前 7 名患者中有 1 名或更多患者在队列 1 中有反应，则 21 名可评估患者将在队列 1 中接受治疗。 类似地，如果使用第二组，并且如果在该第二组中登记的 7 名患者中有 0 名在 12 周时有反应，则不会再增加患者。 否则，如果前 7 名患者中有 1 名或更多患者在队列 2 中有反应，则 21 名可评估患者将在队列 2 中接受治疗。
• 总共 21 名可评估的患者将酌情纳入队列 1 或 2，以便有 80% 的功效检测与 30% 一致并排除 10% 的反应率，单侧显着性水平为 0.10队列。 作为安全的早期停药规则，如果在任何给定剂量水平下有 2/3 或更多患者出现剂量限制性毒性，需要减少剂量或停药，则随后将不会使用该剂量，也不会进一步增加剂量。