Talimogene Laherparepvec 和 Pembrolizumab 治疗 III-IV 期黑色素瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经病理证实的IV期或不可切除的III期黑色素瘤；患者不得患有适合以治愈为目的进行局部治疗的疾病
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，患者必须患有可测量的疾病；需要对胸部、腹部和骨盆进行对比增强计算机断层扫描 (CT)；可以使用具有诊断质量图像和静脉内碘造影剂的全身正电子发射断层扫描 (PET)/CT 扫描来代替胸部、腹部和骨盆的对比增强 CT；仅当患者在这些区域有病变时才需要对头部和颈部或四肢进行成像；如果治疗研究者认为暴露于造影剂会对患者造成过度风险，则可以省略造影剂；如果将皮肤损伤作为可测量的疾病进行跟踪，则必须将带有尺子的照片和医生的测量值作为原始文件保存在患者图表中；所有可测量的病变必须在注册前 28 天内进行评估；评估不可测量疾病的测试必须在注册前 42 天内进行。 所有疾病都必须在基线肿瘤评估表 (RECIST 1.1) 上进行评估和记录
• 队列 A：患者必须至少有一个可测量的内脏损伤（根据 RECIST 1.1）；内脏病变是指除皮肤、淋巴结和肌肉骨骼组织外的任何实体器官；根据 RECIST 1.1，这些内脏病变中至少有一个必须是可测量的
• 根据治疗医师的意见，患者必须是皮损内给药至皮肤、皮下或结节病灶的候选者
• 如果所有病灶均已接受立体定向放射治疗、开颅手术或伽玛刀治疗并且在注册前至少 14 天不需要类固醇，则患者可能有脑转移
• 患者必须事先接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 药物治疗，并在注册前记录了这些药物的疾病进展；辅助抗 PD1/L1 药物治疗后疾病进展的患者符合条件
• 患者必须年满 18 岁
• 患者必须具有 Zubrod 性能状态 =< 2
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL（注册前 28 天内）
• 血红蛋白 >= 8 g/dL（注册前 28 天内）
• 血小板 >= 100,000/mcL（注册前 28 天内）
• 白蛋白 >= 2.5 g/dL（注册前 28 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (IULN)，但有记录的吉尔伯特综合征患者除外（=< 3 x IULN 符合条件）（注册前 28 天内）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 均 =< 3 x IULN（注册前 28 天内）
• 患者必须在注册前获得乳酸脱氢酶 (LDH)
• 患者必须在注册前 28 天内获得完整的身体检查和病史
• 必须为患者提供提交档案组织用于转化医学的机会；患者还必须愿意接受活检并提交组织和血液用于转化医学；经患者同意，任何剩余的标本将被储存以备将来使用
• 必须告知患者本研究的研究性质，并且必须根据机构和联邦指南签署并提供书面知情同意书
• 作为肿瘤患者注册网络 (OPEN) 注册过程的一部分，提供治疗机构的身份以确保机构审查委员会批准本研究的当前（365 天内）日期已输入系统

排除标准：

• 队列 B：患者不得有任何内脏病变

• 患者在注册前 14 天内不得接受过手术、生物疗法或激素疗法；患者在注册前 14 天内不得接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗；患者在注册前 28 天内不得使用过用于癌症治疗的单克隆抗体，抗 PD1/L1 抗体除外

  • 患者必须在注册前从先前抗癌治疗（残留毒性 =< 1 级）引起的所有不良事件中恢复，但 =< 2 级神经病变、=< 2 级甲状腺功能减退症或 =< 2 级的患者除外脱发
  • 如果患者接受了大手术，他们必须在注册前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 患者之前不得接受过 talimogene laherparepvec (T-VEC) 治疗；之前接受过 T-VEC 治疗的定义为接受至少一次 1 x 10^8 斑块形成​​单位 (pfu) 的注射
• 患者在注册前 30 天内不得接种任何活疫苗；允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗
• 患者在接受本方案时不得计划接受其他生物疗法、放射疗法、激素疗法、化学疗法、手术或其他疗法；与研究小组讨论后，可以考虑对有症状的非靶病灶进行姑息性放疗或手术
• 患者在注册前 14 天内或方案治疗期间不得要求使用全身性皮质类固醇；患有需要全身性皮质类固醇或持续免疫抑制的先前存在的严重自身免疫性疾病的患者不符合资格
• 由于 talimogene laherparepvec (T-VEC) 在免疫功能低下患者中的禁忌症，并且 talimogene laherparepvec (T-VEC) 的给药尚未经过在 HIV 阳性患者中进行测试；在与研究主席协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
• 患者不得有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 患者不得患有需要全身治疗的活动性感染，也不得患有需要间歇性局部使用抗疱疹药物治疗的病毒感染
• 患者不得有活动性疱疹性皮肤损伤或既往疱疹性感染并发症（例如，疱疹性角膜炎或脑炎），这需要间歇性或长期使用抗疱疹药物治疗，而不是间歇性局部使用
• 患者不得进行同种异体器官移植
• 患者不得患有不受控制的并发疾病，或者其控制可能会因研究疗法的治疗而受到损害，或者精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性
• 患者在过去 2 年内不得患有需要全身治疗（即使用皮质类固醇、免疫抑制药物或用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂）的活动性自身免疫性疾病（例如，肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他）；替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为自身免疫性疾病的全身治疗形式

• 患者不得有任何临床显着免疫抑制的证据，例如：

  • 原发性免疫缺陷状态，如严重联合免疫缺陷病；
  • 并发机会性感染；
  • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 2 个月内口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物
• 患者不得患有任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤
• 由于胎儿或哺乳婴儿受到伤害的风险，患者不得怀孕或哺乳；具有生育潜力的女性必须在注册前 7 天内进行血清妊娠试验阴性；具有生育潜力的女性/男性必须同意在研究期间和最后一次研究治疗后的 120 天内使用有效的避孕方法；如果一名妇女在过去连续 12 个月内的任何时间有过月经，则该妇女被认为具有“生育潜力”；除常规避孕方法外，"有效避孕"还包括异性独身和旨在避孕（或具有避孕副作用）的手术，定义为子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术；但是，如果以前未婚的患者在任何时候选择在协议中概述的使用避孕措施的时间段内变得异性活跃，则他/她有责任开始采取避孕措施