治疗多囊卵巢综合征的炎症以改善卵巢功能障碍 (TIN-PCOS-AOD)

PCOS 的特征是高雄激素血症、卵巢功能障碍和多囊卵巢形态。 肥胖和 IR 是 PCOS 的共同特征。 在目前的 PCOS 病理生理学模型下，IR 的代偿性高胰岛素血症是高雄激素血症的主要驱动因素。 这一概念源于横断面观察，即胰岛素与患有 PCOS 的肥胖女性的雄激素呈正相关，并得到以下报告的支持：在体外胰岛素暴露 4 后，从患有 PCOS 的肥胖女性获得的卵泡膜细胞产生的雄激素增加以及循环中的雄激素增加体内胰岛素输注后 PCOS 女性的雄激素。 然而，这些体外-体内反应是由超生理胰岛素浓度引起的。 另一方面，生理性胰岛素输注不会增加 PCOS 患者的雄激素水平。 目前的模型也没有解释 30-50% 的 PCOS 女性瘦且缺乏 IR 的高雄激素血症和卵巢功能障碍的原因。 因此，一些其他因素导致了 PCOS 的这些异常。

研究人员表明，摄入葡萄糖和饱和脂肪会在没有过多腹部脂肪的瘦型 PCOS 女性中引起循环 MNC 的炎症反应。 这种反应的标志是 NFĸB 的激活增加，这是炎症的主要信号。 这些发现说明了 MNC 在 PCOS 炎症中的独立和离散作用，并且 MNC 是评估 PCOS 全身炎症的优秀模型。

研究人员还表明，在 PCOS 中，来自 MNC 的炎症分子标记与循环雄激素之间存在联系。 长期抑制卵巢雄激素的产生并不能改善患有 PCOS 的瘦女性的炎症。 然而，卵巢卵泡膜细胞在体外暴露于促炎刺激物会上调 CYP17（一种产生雄激素的酶）并增加睾酮。

双水杨酸盐是一种廉价、安全、耐受性良好、广为人知的抗炎剂，在较高剂量下使用时可抑制 NFĸB 激活。 达到较高治疗范围内的水杨酸盐水平所需的双水杨酸盐剂量取决于体重。 这是在瘦人身上实现的，使用 3.0 克/天作为双水杨酸盐包装插页中推荐的最大剂量。 肥胖范围 (30-40 kg/m2) 的个人需要 >3.0 gm/day 才能达到相同的目标。 双水杨酸盐和其他水杨酸盐也被证明可以降低 IR。 然而，如果双水杨酸盐减少高雄激素血症的有益抗炎作用作用于卵巢，那么双水杨酸盐降低 IR 的能力就没有必要了。 事实上，我们已经表明，在患有 PCOS 的瘦胰岛素敏感女性中，双水杨酸盐可将 HCG 刺激的卵巢雄激素分泌减少 44%，并使基础睾酮水平正常化。 MNC 研究人员进行的研究也证实了双水杨酸盐抑制 NFĸB 激活的能力。 这些观察结果一起验证了使用这些测量作为端点来评估双水杨酸盐对探测 PCOS 病理生理学的影响。

双水杨酸盐提高循环胰岛素，因为它能够降低肝脏的胰岛素清除率，这混淆了治疗后高胰岛素血症-正常血糖钳夹研究对胰岛素敏感性的评估。 对胰岛素改良的频繁采样静脉内葡萄糖耐量试验 (FS-IVGTT) 进行基于最小模型的新型分析的性能能够解决这一混杂因素。 通过这种方法，可以在双水杨酸盐治疗前后估计肝脏和肝外胰岛素清除率，以获得考虑到双水杨酸盐诱导的胰岛素清除改变的胰岛素敏感性测量值。

在这种情况下，拟议研究的基本原理围绕着这样一个概念，即在 PCOS 中，炎症会导致卵巢功能障碍，而与过度肥胖或 IR 无关，并且在存在 IR 时还可能改善胰岛素敏感性。 研究人员将进行为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，以测试与 IR 无关的 PCOS 患者炎症与卵巢雄激素分泌之间的联系。 如果这项病理生理学研究显示出有益效果，这将为开发 PCOS 卵巢功能障碍的新疗法铺平道路。

该提案的主要目的是评估双水杨酸盐在 PCOS 女性中减少卵巢雄激素分泌、诱导排卵和减少脂质刺激炎症的能力，而与身体成分和 IR 无关；并改善患有 PCOS 的 IR 女性的胰岛素敏感性。 salsalate 的效果将根据以下目标进行评估：

具体目标 1。 检查双水杨酸盐给药对 PCOS 患者卵巢分泌雄激素的能力、月经功能和胰岛素敏感性的影响。

这个目标的假设是双水杨酸盐治疗会减少 HCG 刺激的卵巢雄激素分泌，并诱导 PCOS 女性排卵，无论身体成分或 IR 状态如何；并且还可以改善患有 PCOS 的 IR 女性的胰岛素敏感性。 研究人员将在一项随机双盲安慰剂对照研究中检验这一假设。 将评估 PCOS 女性（15 名有 IR 的瘦人，15 名无 IR 的瘦人和 15 名肥胖的女性）在给予治疗性双水杨酸盐前后约 12 周与接受安慰剂的 PCOS 女性相比，卵巢雄激素对 HCG 给药的反应12 周（15 名有 IR 的瘦人，15 名没有 IR 的瘦人和 15 名肥胖者）。 FS-IVGTT 期间的排卵监测和胰岛素敏感性评估将在双水杨酯或安慰剂给药前后进行。 预计与安慰剂相比，双水杨酸盐会减少 HCG 刺激的卵巢雄激素分泌，无论身体成分或 IR 状态如何，都会诱导排卵。 还预计与安慰剂相比，双水杨酸盐会增加患有 PCOS 的 IR 女性的胰岛素敏感性。

具体目标 2. 检查双水杨酸盐给药对 PCOS 中脂质摄入诱导的单核细胞炎症反应的影响。

这一目标的假设是，无论身体成分或 IR 状态如何，双水杨酸盐给药都会在 PCOS 女性摄入脂质后下调 MNC 内的炎症信号转导和细胞因子产生。 研究人员将使用目标 1 中描述的研究设计来检验这一假设。 MNC 对乳膏激发试验的炎症反应将在双水杨酸盐治疗前后的 PCOS 女性中进行评估。 预计与安慰剂相比，无论身体成分或 IR 状态如何，脂质诱导的炎症都会随着双水杨酸盐的使用而减少。