Atezolizumab 联合贝伐珠单抗治疗先前未治疗的转移性/不可切除的尿路上皮癌

纳入标准

患者必须满足以下所有适用的纳入标准才能参与本研究：

• 书面知情同意书和 1996 年健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 授权发布个人健康信息。
• 由登记医师或方案指定人员确定，患者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力
• 同意时年龄≥18岁
• 注册前 28 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2
• 肾盂、输尿管、膀胱或尿道的尿路上皮（移行细胞）癌的组织学或细胞学证据
• 由现场主治泌尿肿瘤学家确定的局部晚期/不可切除疾病或转移性疾病
• 可评估的未处理肿瘤组织用于生物标志物分析。 未经治疗的肿瘤组织被定义为自获得以来没有干预膀胱内或全身治疗。 没有可用组织的患者必须愿意并安全地在入组前进行活检重复活检（核心针或切除）。 在与发起人-研究者或合作研究者讨论后，可以招募 < 25 张幻灯片的受试者。
• 愿意接受空心针或切除活检治疗。 将在活组织检查时评估患者接受手术的安全性
• 注册前 28 天内根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 可测量的疾病

• 未对局部晚期或转移性尿路上皮癌进行过化疗

  • 允许先前在新辅助和/或辅助环境中进行的围手术期化疗
  • 如果组织学或细胞学证明先前放疗范围之外的疾病进展，则在放化疗的背景下进行先前化学疗法作为保留膀胱的最终治疗也是允许的

• 存在以下一项或多项所定义的顺铂不合格：

  • （肾功能受损 [≤ 60 cc/min]。 肾小球滤过率 (GFR) 应通过直接测量 [即肌酐清除率或乙二胺四乙酸盐] 进行评估，或者，如果无法获得，则通过 Cockroft-Gault 方程计算血清/血浆肌酐）
  • ≥ 2 级听力损失（对于接受连续听力测试的患者，至少一只耳朵在两个连续频率下损失 >25 dB 来衡量）
  • ≥ 2 级周围神经病变
  • 2 的 ECOG 性能状态
  • 孤肾
  • 拒绝以顺铂为基础的化疗
• 如果进行了姑息性放疗，则在方案治疗的第 1 周期第 1 天前 ≥ 2 周完成姑息性放疗
• 有生育能力的女性必须在注册前 28 天内进行血清妊娠试验阴性。
• 有生育能力的女性和男性必须愿意放弃异性性交或使用 2 种有效的避孕方法，从知情同意之时起直至停用阿替利珠单抗后 150 天（5 个月）或停药后 180 天（6 个月）贝伐珠单抗。 两种避孕方法可以由两种屏障方法组成，或屏障方法加激素方法

排除标准

符合以下任何标准的患者不得参加本研究：

• 在研究治疗开始前 3 周内接受过任何经批准的抗癌治疗，包括化疗或激素治疗；允许以下例外情况：

  • 骨转移或软组织病变的姑息性放疗应在基线成像前 > 7 天完成
  • 激素替代疗法或口服避孕药
• 在入组前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗或参与另一项具有治疗目的的临床试验
• 活动性或未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜疾病，在筛查和之前的放射学评估期间通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 评估确定。

• 经治疗的无症状 CNS 转移患者符合条件，只要他们符合以下所有标准：

  • 中枢神经系统以外的可评估或可测量疾病
  • 无转移至中脑、脑桥、延髓、小脑或视神经装置（视神经和视交叉）10 毫米以内
  • 无颅内或脊髓出血病史
  • 没有明显血管源性水肿的证据
  • 不需要持续使用地塞米松治疗中枢神经系统疾病；允许使用稳定剂量的抗惊厥药
  • 第 1 周期第 1 天前 4 周内无立体定向放射、全脑放射
  • 在第 1 周期第 1 天之前的 3 个月内接受过神经外科切除术或脑活检治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移患者将被排除在外
  • 在完成 CNS 定向治疗和筛查放射学研究之间的临时稳定性（即无进展）的放射学证明
  • 放疗或手术切除完成后 ≥ 4 周和停用皮质类固醇激素后 ≥ 2 周的筛查 CNS 放射学研究
• 软脑膜病

• 不受控制的肿瘤相关疼痛

  • 需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗

• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）

  • 允许留置引流管的患者。

• 不受控制的高钙血症（> 1.5 mmol/L 离子钙或 Ca > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗的症状性高钙血症。 注意：通过药物治疗控制的无症状高钙血症患者符合条件。

  • 正在接受双膦酸盐治疗或狄诺塞麦专门预防骨骼事件并且没有临床显着高钙血症病史的患者符合条件。
  • 在入组前接受狄诺塞麦治疗的患者必须愿意并有资格在研究期间接受双膦酸盐替代治疗。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内除尿路上皮癌以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计并取得预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌）癌或导管原位癌以治愈为目的进行手术治疗）或局限性前列腺癌以治愈为目的进行治疗且无前列腺特异性抗原 (PSA) 复发或偶发前列腺癌（T1/T2a，格里森评分≤ 3 + 4，且 PSA ≤ 0.5 ng/mL 接受主动监测和未接受治疗）
• 怀孕或哺乳
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或 atezolizumab 或贝伐珠单抗制剂的任何成分过敏或过敏

• 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、肉芽肿性多血管炎、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的受试者可能有资格参加本研究。
  • 接受稳定剂量胰岛素治疗的 I 型糖尿病患者可能有资格参加本研究。
  • 如果通过饮食控制，具有乳糜泻病史的受试者可能符合条件。

• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据

  • 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 确诊阳性检测史

• 患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV)（慢性或急性，定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎病毒 (HCV) 的患者

  • 既往 HBV 感染或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBc Ab] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件
  • 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格
• 活动性肺结核
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• C1D1 前 2 周内出现活动性感染的体征或症状

• 在 C1D1 之前的 1 周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素

  • 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺病恶化）的患者符合条件
• 纽约心脏协会充血性心力衰竭 II 级或更高级别
• 入组后3个月内发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或不稳定型心律失常。
• 入组后 3 个月内有中风或 TIA 病史
• 入组后 6 个月内出现其他有临床意义的动脉血管疾病（例如 需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）。 允许在 C1D1 之前使用稳定剂量的治疗性抗凝剂充分治疗静脉血栓栓塞病史 > 7 天
• 患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数 < 50% 的患者必须接受治疗医师认为优化的稳定医疗方案，并在适当时咨询心脏病专家。
• 在 C1D1 之前 28 天内进行除诊断以外的重大外科手术或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
• 在 C1D1 之前的 4 周内接种过减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使受试者处于治疗并发症高风险的疾病或病症

ATEZOLIZUMAB 特异性排除标准：

• 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体

  • 允许先前的癌症疫苗和细胞免疫疗法。
• 在 C1D1 之前的 6 周内或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素、白细胞介素 [IL]-2）进行治疗

• 在 C1D1 之前 2 周内接受全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物），或预期需要用于试验期间的全身免疫抑制药物

  • 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组
  • 允许使用吸入皮质类固醇、生理替代剂量的糖皮质激素（即用于肾上腺功能不全）和盐皮质激素（例如用于肾上腺功能不全的氟氢可的松）

贝伐珠单抗特异性排除标准：

• 高血压控制不当（定义为持续收缩压 (SBP) > 150 和/或舒张压 (DBP) > 100 mmHg）
• 既往有高血压危象或高血压脑病史
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 当前或近期（研究入组后 10 天内）使用阿司匹林（> 325 毫克/天）、氯吡格雷（> 75 毫克/天），或当前或近期（首次服用贝伐珠单抗前 10 天内）使用治疗性口服药物或用于治疗目的的肠胃外抗凝剂或溶栓剂
• 参加研究后 1 个月内有咯血史（每次发作≥ 1/2 茶匙鲜红色血液）
• C1D1 之前 7 个日历日内的小手术
• 入组前 6 个月内有腹部或气管食管瘘或胃肠道穿孔史
• 胃肠道阻塞的临床体征或症状，或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲
• 不能用穿刺术或近期外科手术解释的腹部游离气体证据
• 严重的不愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗或不愈合的骨折
• 与血块相关的持续肉眼血尿