PCO 综合征中的微量营养素补充

简介及科学背景：

在西方世界，营养不良和生育能力低下已成为影响男性和女性的日益普遍的问题。 最近的一项研究表明，遵循营养建议可显着增加体外受精 (IVF)/胞浆内单精子注射 (ICSI) 后临床妊娠的可能性。 它们包括水果、蔬菜、某些类型的肉类、鱼类、全麦产品和特定脂肪（根据荷兰营养中心基金会的数据）。 另一项研究专门分析了女性在 IVF/ICSI 之前对不饱和脂肪酸的先入为主的消耗。 它发现了对胚胎形态的积极影响。

目前正在研究微量营养素对女性生育能力的影响。 2012 年对该主题的审查包括 13 项研究，涉及 90,000 多名女性参与者，没有提供一般性建议，但允许作者推断补充某些微量营养素对女性生育能力有一定的积极影响。

目前的这项研究将测试目前可用的微量营养素补充剂对患有多囊卵巢 (PCO) 综合征和不育症的女性的影响。 该产品（PROfertil ® female, Lenus Pharma, Seeböckgasse 59, 1160 Vienna, Austria）基于多项研究，这些研究表明 (i) 想要生育或目前怀孕的女性对这些微量营养素的需求增加和/或 ( ii) 对女性生育能力有积极影响。 PROfertil ® female 是一种微量营养素补充剂，含有硒、维生素 E、儿茶素、甘草甜素、辅酶 Q10、叶酸和 omega-3 脂肪酸。

从科学的角度来看，这项研究似乎具有影响力。 PROfertil ® female 的临床经验表明，患有 PCO 综合征的患者会经历抗苗勒管激素和雄激素水平的增加。 PCO 典型血清参数的减少作用可以从病理生理学上解释：慢性低水平促炎状态——在卵巢局部和全身——似乎是 PCO 综合征的主要病理生理相关因素。 PROfertil ® female 含有多种抗氧化剂的混合物。 预期对 PCO 综合征有有利影响。 二甲双胍是一种抗炎物质，常用于治疗 PCO 综合征。 抗炎作用被认为是积极的。 这解释了为什么没有胰岛素-葡萄糖平衡问题的患有 PCO 综合征的女性对二甲双胍治疗反应积极。

本研究的目的是进行一项前瞻性随机试验，比较 PROfertil ® 女性与单独补充叶酸对患有 PCO 综合征和不孕症的女性患者的影响。 补充叶酸是不孕妇女补充微量营养素的最新技术。

研究目的 本研究的主要目的是分析与补充 400µg 叶酸相比，使用 PROfertil ® 女性治疗三个月对患有 PCO 综合征、不育、无排卵的女性的效果。 该研究将检查 PCO 综合征的典型参数（抗苗勒管激素、总睾酮、雄烯二酮）。

次要目标是记录进一步生育治疗的个人疗程。

给予患者四个星期的产品是：

• PROfertil ® 女性（Lenus Pharma Gesellschaft mit beschränkter Haftung [GesmbH]，Seeböckgasse 59, 1160 Vienna；治疗组）- 一颗软胶囊（500 毫克 Omega-3 脂肪酸）和一颗药丸（叶酸：800 微克，硒 70 微克，维生素 E 30mg，儿茶素：4mg，甘草甜素 12mg，辅酶 Q10：30mg）每天。
• 200µg 叶酸（叶酸胶囊 400µg ®，OTC Produktion und Forschung GesmbH, Fischergasse 17, 5020 Salzburg；对照组）——每天两粒胶囊。

该研究将以双盲方式进行。 两组的药物均未贴上标签，并将以未贴标签的泡罩形式分发。 但是，患者可以搜索 PROfertil ® 女性软胶囊和药丸的实际外观（例如在互联网上）。 由于它们与叶酸胶囊不同，患者可以识别对照药物。 研究小组意识到这样一个事实，即这种盲法不符合标准，可能会引入某种偏见。

研究假设：

第一个假设：使用 PROfertil ® female 进行为期三个月的治疗会导致抗苗勒管激素、总睾酮和雄烯二酮水平下降。 如果用 400µg 叶酸处理，则不会发生这种情况。

结果参数：

主要结果参数：抗苗勒管激素 (AMH)、总睾酮和雄烯二酮水平

学习规划：

单中心、前瞻性随机双盲试验

招聘：

参与者由维也纳医科大学妇产科的医学专业人员在开始任何 PCO 综合征和/或不育治疗之前的常规检查期间使用上述标准招募。 潜在的参与者被告知程序、临床相关性和参与研究可能带来的额外努力。 愿意参与的患者必须签署书面知情同意书。

样本量计算：

假设平均 AMH 水平降低 2 ng/ml，标准偏差为 3 ng/ml，α 值为 0.05，功效为 0.90，配对 t 检验需要每组 26 名患者。 由于参与者希望怀孕并被诊断为不育，因此可以预期较低的辍学率。 没有关于这种或类似治疗的可靠数据可以预测受孕的机会。 由于有利的风险收益比，假设有 15% 的退出率。 这相当于每组 4 名患者。 因此，最终样本量计算为每组 30 名患者，这导致总研究人群为 60。

统计分析：

生物统计学家将使用 nQuery advisorTM 7.0 版随机化数据。 然后，信息将由独立于参与医疗专业人员和其他科学人员的人员打包在信封中。 只有在纳入患者后才会打开。 分类变量将以绝对数字和百分比表示，数值变量将以中位数和四分位数范围表示。

计划进行以下统计分析： 将使用 Welch 检验（对于数值变量）和卡方检验或 Fisher 精确检验（对于分类变量）比较两组的结果参数和患者特征。 p 值 <0.05 被认为具有统计学意义。 统计分析将使用 SPSS 24.0 for Windows (SPSS Inc, 1989-2017) 进行。

有关研究设计的更多详细信息：

在妇科内分泌学和不孕症治疗门诊招募参与者后，他们被随机分配到其中一组。

参与者将收到 2 粒未贴标签的软胶囊，每粒含 200 微克叶酸，或 1 粒未贴标签的软胶囊含有 omega-3 脂肪酸和 1 片含有叶酸、硒、维生素 E、儿茶素、甘草甜素和辅酶 Q10 的药片（见上表了解剂量的详细信息）。

AMH、总睾酮和雄烯二酮水平的计划检查将在开始补充 PROfertil ® 女性或叶酸后至少 90 天（最多 100 天）后进行。 因此，最长参与期限为 100 天。 在超过计划的最短治疗持续时间后服用微量营养素补充剂（PROfertil ® 女性或叶酸），可以进行个性化的生育治疗。

有两次针对特定研究的会诊：包括患者后（会诊 1：随机化、药物分配和研究开始）和 90 至 100 天后（会诊 2）。 在咨询 2 期间，收集未使用的研究水泡，并询问患者所用微量营养素补充剂的特性和可能的​​副作用。

预计咨询 1 需要 30 分钟，咨询 2 需要 15 分钟。 咨询将在常规门诊治疗期间进行，并将成为计划的例行检查的一部分。 它们包括对检查结果的讨论和进一步治疗的建议。

效益风险评估和预防措施：

预计不会因使用 PROfertil ® female 和额外的静脉穿刺而导致风险或并发症。 最近一项使用相同产品的研究表明没有物质相关的副作用（医科大学伦理委员会编号：1659/2013；接受于 2013-09-24）(9)。 治疗组可能会直接获益。 可以假设对 PCO 综合征有积极影响，这可能会导致更高的怀孕机会。 给予对照组的物质是女性生育治疗的最先进技术。