NEO-201 在实体瘤扩增队列中的研究

纳入标准：

• 年龄：>/=18 岁

• 诊断：

  • 受试者必须患有经组织学或细胞学证实的复发性、局部晚期不可切除或转移性癌症，并由 NCI 病理学实验室证实
  • 参加扩展队列的受试者必须患有晚期非小细胞肺癌、HNSCC、子宫癌或宫颈癌，并且在至少一种一线标准治疗期间或之后进展，包括化疗和/或靶向治疗
  • 肿瘤对 NEO-201 抗原表达呈阳性（定义为至少 10% 的肿瘤细胞表达 NEO-201 靶抗原）。
  • 患者不是潜在治愈性手术或放疗的候选人。

肿瘤具有以下针对疾病特定扩展队列描述的其他特征：

非小细胞肺癌：

• 肿瘤必须表达 PD-L1 (TSP > 1%)，由 FDA 批准的测试确定和/或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷，和/或肿瘤突变负荷高(TMB-H) [≥10 个突变/兆碱基 (mut/Mb)]，由 FDA 批准的测试确定。
• 患有 EGFR、ALK1、ROS1 或 BRAF V600E 基因组肿瘤畸变的患者必须在使用 FDA 批准的药物治疗这些畸变时出现疾病进展。
• 没有这些基因组肿瘤畸变的患者之前必须接受过免疫检查点抑制剂，无论是作为单一药物还是与化疗联合使用。

宫颈癌：

• 肿瘤表达综合阳性评分 (CPS) > 1，由 FDA 批准的测试确定和/或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷，和/或肿瘤突变负荷高(TMB-H) [≥10 个突变/兆碱基 (mut/Mb)]，由 FDA 批准的测试确定

HNSCC • 允许患者之前接受过 pembrolizumab，单独或作为多药方案的一部分。

子宫癌

• 有资格接受派姆单抗加乐伐替尼联合治疗（即 肿瘤不是 MSI 或 dMMR 的患者）必须接受过该方案，除非由于合并症（例如 高血压、蛋白尿）。

• 必须有存档的组织（10 个未染色的载玻片或组织块），或者必须有可以安全经皮活检的肿瘤并且愿意接受肿瘤活检
• MEASURABLE/EVALUABLE DISEASE：可测量疾病（RECISTv1.1）
• 知情同意：在进行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前，自愿签署知情同意书
• 表现状态：ECOG ≤ 2；或 ≥ 50% 的 Karnofsky 性能状态

• 实验室功能：

  • 在研究药物首次给药后 21 天内筛选实验室数据。 受试者必须具有足够的器官功能：
  • 血红蛋白 > 9 g/dL，或服用稳定剂量（血细胞比容稳定在 1 克以内且剂量稳定一个月）的促红细胞生成素或类似药物
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3
  • 总胆红素≤ 2.0 mg/dL
  • ALT 和 AST ≤ ULN 的 3 倍，或者，如果受试者有肝转移，≤ ULN 的 5 倍
  • 肌酐≤ 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 > 40 mL/min/1.73 根据 Cockcroft Gault 公式计算的肌酐水平高于机构正常值的受试者的 m2

• 预先治疗：

  • 自使用口服酪氨酸激酶抑制剂治疗后至少已过去 14 天，或直到与 TKI 治疗相关的毒性得到解决
  • 自使用先前的单克隆抗体治疗以来必须至少过去 21 天，或者直到与 mAb 治疗相关的毒性得到解决
  • 入组时使用任何化疗药物必须至少 4 周（或含有 BCNU 或丝裂霉素 C 的方案至少 6 周）
  • 入组时任何全身性皮质类固醇必须至少过去 2 周
  • 免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗。
  • XRT：局部姑息性 XRT 后至少 7 天（小端口）
• 除脱发外，受试者必须已从与先前治疗相关的任何急性毒性中恢复过来。 对于周围神经病变或甲状腺功能减退症，毒性应≤ 1 级或≤ 2 级
• 受试者预计能够在研究方案中至少坚持 8 周
• 生育控制：女性受试者绝经后、手术绝育或愿意在持续期间使用可接受的节育方法（即激素避孕药、宫内节育器、杀精子隔膜或杀精子避孕套或禁欲）研究，以及完成 NEO-201 给药后 2 周或最后一剂 pembrolizumab 后 4 个月（根据包装标签），以较晚者为准。

如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 NEO-201 给药后 2 周或最后一剂 pembrolizumab 后 4 个月（根据包装标签）使用充分的避孕措施), 以较晚者为准。

排除标准：

• 播散性或不受控制的脑转移或中枢神经系统疾病的病史。 如果连续两次脑 MRI 的 SD 至少相隔 2 个月，并且受试者没有癫痫发作，则认为脑转移得到控制。
• 归因于与 NEO-201 或本研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 入组后 14 天内进行过任何大手术。
• 接受任何其他调查代理人。
• 没有可用的存档组织和无法通过经皮途径安全活检或不愿接受活检的病变。
• 患有不受控制的伴随疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的糖尿病、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、低钾血症、长 QT 综合征家族史或存在心律失常。
• 经评估具有因嗜中性粒细胞减少症而发生感染的不可接受风险的受试者将由研究者酌情排除。
• 由于与 NEO-201 的药代动力学相互作用的可能性未知，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性受试者不符合条件。 此外，这些受试者发生致命感染的风险增加，这可能会使本研究的毒性评估复杂化。 当有指征时，将在接受联合抗逆转录病毒治疗的受试者中进行适当的研究。
• 受试者患有其他严重的医学疾病，包括第二种恶性肿瘤或精神疾病，研究者认为这些疾病可能会干扰根据本方案完成治疗。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 NEO-201 引起的致畸或流产影响的可能性尚不清楚。 由于母亲接受 NEO-201 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 NEO-201 治疗，则应停止母乳喂养。

扩展队列的附加排除标准

由于扩展队列中的患者将接受 pembrolizumab，因此适用以下额外排除标准：

• 在研究治疗开始前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克强的松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 经历过严重或危及生命的免疫相关 AEs 且先前需要医疗干预（类固醇或免疫抑制药物）和永久停止治疗的免疫检查点治疗的受试者将被排除在外。 这些包括但不限于结肠炎、自身免疫性肝炎、垂体炎、甲状腺机能亢进、肾炎、心肌炎、GBS、脑炎。