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Ruxolitinib 在患有 II-IV 级急性移植物抗宿主病儿科患者中的药代动力学、活性和安全性研究

2023年6月16日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

同种异体造血干细胞移植后患有 II-IV 级急性移植物抗宿主病的儿科患者在皮质类固醇中加入 Ruxolitinib 的 I/II 期开放标签、单臂、多中心研究

该研究是一项开放标签、单臂、I/II 期多中心研究，旨在调查 ruxolitinib 添加到婴儿、儿童和年龄≥28 天至 <18 岁的青少年免疫抑制方案中的 PK、活性和安全性岁，患有 II-IV 级 aGvHD 或 II-IV 级 SR-aGvHD。 试验设计包括四个年龄组：第 1 组包括≥12 岁至 <18 岁的患者，第 2 组包括≥6 岁至 <12 岁的患者，第 3 组包括≥2 岁至 <6 岁的患者，第 4 组包括≥28 天至 <2 岁的患者。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

该研究是一项开放标签、单臂、I/II 期多中心研究，旨在调查 ruxolitinib 添加到婴儿、儿童和年龄≥28 天至 <18 岁的青少年免疫抑制方案中的 PK、活性和安全性岁，患有 II-IV 级 aGvHD 或 II-IV 级 SR-aGvHD。 试验设计包括四个年龄组：第 1 组包括≥12 岁至 <18 岁的患者，第 2 组包括≥6 岁至 <12 岁的患者，第 3 组包括≥2 岁至 <6 岁的患者，第 4 组包括≥28 天至 <2 岁的患者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

45

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 丹麦
      • Copenhagen、丹麦、DK-2100
        • Novartis Investigative Site
  • 加拿大
    • Quebec
      • Montreal、Quebec、加拿大、H3T 1C5
        • Novartis Investigative Site
  • 大韩民国
      • Seoul、大韩民国、03080
        • Novartis Investigative Site
  • 意大利
    • GE
      • Genova、GE、意大利、16147
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma、RM、意大利、00165
        • Novartis Investigative Site
  • 日本
      • Saitama、日本、330 8777
        • Novartis Investigative Site
    • Aichi
      • Nagoya、Aichi、日本、466 8560
        • Novartis Investigative Site
  • 比利时
      • Gent、比利时、9000
        • Novartis Investigative Site
      • Laeken、比利时、1020
        • Novartis Investigative Site
  • 法国
      • Lille、法国、59000
        • Novartis Investigative Site
      • Nantes Cedex 01、法国、44093
        • Novartis Investigative Site
      • Paris Cedex、法国、75019
        • Novartis Investigative Site
      • Paris cedex 15、法国、75015
        • Novartis Investigative Site
      • Rennes Cedex、法国、35022
        • Novartis Investigative Site
      • Vandoeuvre Les Nancy、法国、54511
        • Novartis Investigative Site
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08041
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid、西班牙、28046
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid、西班牙、28009
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona、Catalunya、西班牙、08035
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

4周 至 17年 (孩子)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 在知情同意时年龄≥28 天且 <18 岁的男性或女性患者。
  • 使用骨髓、外周血干细胞或脐带血从任何供体来源（匹配的无关供体、同胞、单倍体相同）接受过同种异体干细胞移植的患者。 清髓性或强度降低调节的接受者有资格。
  • 在研究治疗开始前 48 小时内临床确诊为 II-IV 级 aGvHD 的患者。 患者可能有：未接受过治疗的 aGvHD（根据 Harris 等人的标准，2016 年）或根据机构标准的类固醇难治性 aGvHD，或者如果机构标准不可用，则根据医生的决定，并且患者目前正在接受全身性皮质类固醇。
  • 明显的骨髓植入，ANC > 1,000/µl 和血小板计数 >20,000/µl。 （允许使用生长因子补充剂和输血支持。）

排除标准：

  • 已接受以下 aGvHD 全身治疗：a）初治 aGvHD 患者已接受任何先前的 aGvHD 全身治疗，除了在急性 GvHD 发作后最长 72 小时的甲基强的松龙或等效物的先前全身皮质类固醇治疗。 允许患者接受过 GvHD 预防，这不算作全身治疗（只要预防是在诊断 aGvHD 之前开始的）；或 b) SR-aGvHD 患者除皮质类固醇外还接受过两次或更多次 aGvHD 全身治疗
  • 临床表现类似于新发慢性 GvHD 或具有急性和慢性 GvHD 特征的 GvHD 重叠综合征（由 Jagasia 等人 2015 定义）。
  • 在过去 6 个月内，之前的 alloSCT 失败。
  • 存在复发的原发性恶性肿瘤，或在进行同种异体干细胞移植后接受过复发治疗的患者，或可能需要快速免疫抑制撤消免疫抑制作为早期恶性肿瘤复发的紧急治疗的患者。
  • 非预定供体白细胞输注 (DLI) 后发生急性 GvHD，用于先发制人地治疗恶性肿瘤复发。 注意：作为移植手术的一部分而不是为了治疗恶性肿瘤复发而接受预定 DLI 的患者符合条件。
  • 在筛选后 7 天内，针对 aGvHD 以外适应症的任何皮质类固醇治疗，剂量 > 1 mg/kg/天甲泼尼龙（或等效泼尼松剂量 1.25 mg/kg/天）。 允许在调节或细胞输注期间给予常规皮质类固醇。
  • 在当前 alloSCT 调节开始后因任何适应症接受 JAK 抑制剂治疗的患者。

其他协议定义的包含/排除可能适用。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：鲁索替尼
所有患者除皮质类固醇+/-钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）外还接受鲁索替尼治疗
药品：芦可替尼
Ruxolitinib 口服（5 毫克片剂）或口服儿科制剂和剂量取决于年龄组
其他名称：
  • INC4​​24

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第一阶段：aGvHD 和 SR-aGvHD 患者的药代动力学（PK）参数 AUC 的测量
大体时间：28天
第一阶段：测量将在第 1-3 组中使用广泛的 PK 采样，在第 4 组中使用稀疏采样
28天
第一阶段：测量 aGvHD 和 SR-aGvHD 患者的 PK 参数 Cmax
大体时间：28天
第一阶段：测量将在第 1-3 组中使用广泛的 PK 采样，在第 4 组中使用稀疏采样。
28天
第一阶段：测量 aGvHD 和 SR-aGvHD 患者的 PK 参数 T1/2
大体时间：28天
第一阶段：测量将在第 1-3 组中使用广泛的 PK 采样，在第 4 组中使用稀疏采样。
28天
第一阶段：测量 aGvHD 和 SR-aGvHD 患者的 PK 参数 Ctrough
大体时间：28天
第一阶段：测量将在第 1-3 组中使用广泛的 PK 采样，在第 4 组中使用稀疏采样。
28天
第一阶段：根据年龄确定第 2-4 组的推荐第二阶段剂量 (RP2D)
大体时间：28天

第一阶段：基于年龄的 RP2D 测定基于观察到的 PK 参数：

  • 第 2 组：年龄 ≥ 6 岁至 < 12 岁
  • 第 3 组：年龄 ≥ 2 岁至 < 6 岁
  • 第 4 组：年龄 ≥ 28 天至 < 2 岁
28天
第二阶段：总体缓解率（ORR）
大体时间：28天
II 期：ORR 定义为表现出完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 且无需针对早期进展、混合缓解或无缓解进行额外全身治疗的患者百分比。 反应评分将与研究治疗开始时的器官阶段相关。
28天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
达到 OR (CR+PR) 的患者百分比
大体时间：估计第 14 天的 ORR。
14天
估计第 14 天的 ORR。
PK 参数：曲线下面积 (AUC) 与安全性
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（AUC 与安全性的比较）
24周
缓解持续时间 (DOR)
大体时间：48周
DOR 仅针对反应者进行评估，定义为从第一次反应到 aGvHD 进展的时间或 aGvHD 的额外全身治疗的日期。 慢性 GvHD 的发作或没有事先观察到 aGvHD 进展的死亡被认为是竞争风险。
48周
每位患者的每周累积类固醇剂量
大体时间：最多 56 天
评估直到第 56 天的累积类固醇剂量
最多 56 天
总生存期（OS）
大体时间：2年
OS 定义为从治疗开始到因任何原因死亡的时间。
2年
无事件生存 (EFS)
大体时间：2年
EFS 定义为从治疗开始到血液病复发/进展、移植失败或因任何原因死亡的时间。
2年
无失败生存 (FFS)
大体时间：2年
FFS 定义为从治疗开始到血液病复发/进展、非复发死亡率或增加新的全身性 aGvHD 治疗的时间。
2年
非复发死亡率 (NRM)
大体时间：2年
NRM 定义为从治疗开始到死亡之前没有血液病复发/进展的时间。
2年
恶性肿瘤复发/进展 (MR) 的发生率
大体时间：2年
MR 定义为从治疗开始到血液恶性肿瘤复发/进展的时间。 为患有潜在血液系统恶性疾病的患者计算。
2年
CGvHD 的发病率
大体时间：2年
cGvHD 定义为任何 cGvHD 的诊断，包括轻度、中度、重度
2年
监测供体细胞嵌合体
大体时间：2年
监测供体细胞嵌合体以评估移植物失败定义为初始全血或骨髓供体嵌合体与基线相比 >5% 在随后的测量中下降到 <5%。
2年
可接受性和适口性问卷
大体时间：24周
来自首次给药后、1 个月和 6 个月后使用的 ruxolitinib 剂型的可接受性和适口性调查问卷的答复。
24周
PK 参数 - 最大血清浓度 (Cmax) 与疗效
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（Cmax 与疗效的比较）
24周
PK 参数：最低血清浓度（谷值）与安全性
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（Ctrough 与安全性比较）
24周
PK 参数：Cmax 与安全性
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（Cmax 与安全性的比较）
24周
PK 参数：谷值与功效
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（Ctrough 与疗效比较）
24周
PK 参数：AUC 与疗效
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（AUC 与疗效的比较）
24周
PK 参数：AUC 与 PD 生物标志物
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（AUC 与 PD 生物标志物的比较）
24周
PK 参数：Cmax 与 PD 生物标志物
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（Cmax 与 PD 生物标志物的比较）
24周
PK 参数：C 谷与 PD 生物标志物
大体时间：24周
评估药代动力学/药效学关系（使用 PD 生物标志物的谷值）
24周
达到总体反应 (OR) 的患者百分比
大体时间：最多 28 天和开始额外的 aGvHD 治疗之前
最佳总体反应 (BOR) 的估计 - 定义为患者百分比或（完全反应（CR）+部分反应（PR））在任何时间和第 28 天以及开始额外的全身性 aGvHD 治疗之前
最多 28 天和开始额外的 aGvHD 治疗之前
达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的所有患者的百分比
大体时间：56天
评估第 56 天的持久 ORR 率
56天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

调查人员

  • 研究主任：Novartis Pharmaceuticals、Novartis Pharmaceuticals

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年2月21日

初级完成 (实际的)

2021年3月11日

研究完成 (实际的)

2023年2月2日

研究注册日期

首次提交

2018年3月20日

首先提交符合 QC 标准的

2018年4月5日

首次发布 (实际的)

2018年4月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年6月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年6月16日

最后验证

2023年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CINC424F12201
  • 2018-000422-55 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由一个独立的专家小组根据科学价值进行审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。

该试验数据目前可根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的流程获得。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

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罕见疾病

药物干预

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