Olaparib 和 Durvalumab 在前列腺癌中的研究

纳入标准：

• 愿意并能够为个人健康信息的发布提供书面知情同意和 HIPAA 授权。 在执行筛选程序之前，必须获得签署的知情同意书。

注意：HIPAA 授权可以包含在知情同意中，也可以单独获得。

• 18岁及以上的男性
• 体重 > 30kg
• 根治性前列腺切除术的历史
• 组织学证实的前列腺癌进展性疾病定义为：
• PSA 升高（根据间隔至少 1 周获得的至少 3 次 PSA 测定，升高 50% 或更多，达到 0.50 ng/mL 或更高的水平）。 PSA 的 50% 上升跨越了 3 个测定，并且这些测定不需要是连续的。
• 根据 Memorial Sloan Kettering 癌症中心列线图计算的 PSA 倍增时间为 </= 9 个月
• 常规成像（CT/MRI 和骨扫描）没有转移性疾病的证据。 然而，骨盆和/或腹膜后淋巴结短轴小于 2cm 的受试者将被允许参加研究，因为他们被认为没有明确的转移。 （注意：研究性影像学、前列腺特异性膜抗原靶向 (PSMA) PET、PET-胆碱或其他使用常规影像学（CT/MRI、骨扫描）没有转移性疾病证据的新型 PET 示踪剂的转移性疾病是允许的.)
• DDR 有害突变（体细胞或种系）的分子证据，包括 BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、FANCA、RAD51C、RAD51D、PALB2、BRIP1、BARD1 或 CDK12。 突变可以是截短、剪接位点突变、错义或纯合缺失。 突变状态由当地实验室确定，结果记录在受试者的医疗记录中，先前从 CLIA 认证实验室获得的基因组测试，或通过档案或新鲜组织。
• ECOG状态≤1
• 治疗开始后 14 天内具有可接受的初始实验室值的正常器官功能：
• 白细胞≥2000/ul
• ANC ≥ 1500/微升
• 血红蛋白≥10g/dL
• 血小板计数≥100,000/ul
• 使用 Cockcroft-Gault 方程估计肌酐清除率 ≥ 51 mL/min
• 胆红素≤ 1.5 ULN（除非有记录的吉尔伯特病）
• SGOT (AST) ≤ 2.5 x ULN（除非存在肝转移，在这种情况下 AST 必须为 5 x ULN）
• SGPT (ALT) ≤ 2.5 x ULN（除非存在肝转移，在这种情况下 ALT 必须为 5 x ULN）
• 非去势睾酮水平定义为 ≥ 150 ng/dL
• 预期寿命≥52周。
• 同意在研究期间使用两种医学上可接受的高效避孕措施（例如，杀精子剂与安全套等屏障结合使用）或禁欲，包括最后一次研究药物给药后的 180 天。 在研究期间和最后一剂研究药物后的 3 个月内禁止捐献精子。 有生育潜力的女性伴侣应使用激素或屏障避孕，除非绝经后或禁欲。

排除标准：

• 除了经过充分治疗和治愈的非侵入性恶性肿瘤（例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或浅表性膀胱癌）外，没有其他恶性肿瘤使受试者无病生存少于 3 年。
• 从上次先前的治疗方案或辐射暴露开始治疗前不到一个月。 允许事先对前列腺进行放疗（辅助或补救放疗）。
• 之前没有使用抗 PD(1) 包括 durvalumab 或抗 CTLA4 抗体进行研究。
• 之前未使用 PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼）进行治疗。
• 未同时或既往接受以下任何治疗：IL-2、干扰素或其他非研究免疫治疗方案；免疫抑制剂；或治疗开始后 6 周内长期使用全身性皮质类固醇。 例外情况包括：

鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）；生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物；类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）

• 治疗开始前 30 天内未接种减毒活疫苗 注意：入组受试者在接受 IP 期间以及最后一剂研究治疗后 30 天内不应接种活疫苗
• 同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 治疗开始前所需的清除期为 2 周。
• 同时使用已知的强效（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中效 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依法韦仑、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 超过 2 个周期的间歇性激素用于治疗生化复发，一个周期定义为持续 ADT 的一段时间（一般 3-12 个月），然后有意停止 ADT 而不重新开始 ADT，直到 PSA 升高。 允许在局部前列腺癌治疗或补救性放射治疗中使用过 ADT。 如果在局部或生化复发疾病状态下使用，允许先前使用醋酸阿比特龙与泼尼松、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或其他雄激素受体/雄激素生物合成抑制剂，前提是在这些治疗中没有疾病进展的证据。
• 在研究者看来，没有任何医疗条件，如不受控制的高血压、不受控制的糖尿病、心脏病会使该方案变得不合理地危险。
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍或非恶性全身性疾病，受试者被认为有较差的医疗风险。 例子包括但不限于：不受控制的室性心律失常、治疗开始后 3 个月内的心肌梗死、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
• 无活动性感染，包括结核病 (TB)（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎，或主动感染人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格
• 无自身免疫性疾病：有炎症性肠病病史（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的受试者被排除在本研究之外，有症状性疾病病史（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病]、系统性狼疮）的受试者也被排除在外红斑病、自身免疫性血管炎 *例如结节病综合征或韦格纳肉芽肿伴多血管炎+）；被认为是自身免疫起源的运动神经病（例如，格林-巴利综合征和重症肌无力）；格雷夫斯病。 例外包括湿疹病史、白斑病、脱发、甲状腺功能减退症（例如桥本综合征后），以及任何不需要全身治疗的慢性皮肤病；在治疗开始前的最后 5 年内没有活动性疾病的受试者可以包括在内，但只能在咨询治疗医师后进行。 在与赞助商首席研究员讨论后，可以根据具体情况进行例外处理。
• 无活动性原发性免疫缺陷病史
• 治疗开始后 4 周内未进行大手术。 受试者必须已经从任何大手术的任何显着影响中恢复过来，但研究人员可以在任何例外情况下与赞助商首席调查员进行讨论。
• 治疗开始后 28 天内不得输血。
• 24 小时内 2 个或更多时间点静息心电图 QTc > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史
• 使用治疗剂参加另一项临床试验。 受试者可以共同参加研究性影像学研究（例如 PSMA PET）或相关试验。
• 既往无异基因骨髓移植或双脐带血移植。
• 无软脑膜癌病史
• 没有由先前的抗癌治疗引起的未解决的毒性（不良事件通用术语标准（CTCAE）等级>/=2），不包括脱发、白斑和纳入标准中描述的实验室值。 在与发起人首席研究员协商后，将根据个案对患有 >/= 2 级神经病变的受试者进行评估。 只有在与申办方首席研究员协商后，才可以纳入具有无法合理预期会因研究药物治疗而加剧的不可逆毒性的受试者
• 由于与奥拉帕尼的药代动力学相互作用的可能性，没有接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性受试者。 此外，当用骨髓抑制疗法治疗时，这些受试者处于致死性感染的增加的风险中。
• 没有基线中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 级和 C 级）的受试者。
• 没有患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的受试者。
• 对正在研究的任何化合物或产品的赋形剂没有已知的过敏。
• 无法吞咽口服药物的受试者和患有胃肠道疾病的受试者可能会干扰研究药物的吸收。
• 研究者认为没有其他情况会妨碍参与本试验。