Β-羟基-β-甲基丁酸补充剂和肝硬化患者的体力活动：一项对照试验 (HMB)

1. 引言 营养状况的变化是肝硬化患者常见的并发症。 营养不良的患病率与疾病的严重程度有关，据报道在晚期肝硬化中占 65-90%。 营养不良最重要的组成部分是进行性和普遍的质量损失，被称为肌肉减少症。

   几项研究报告说，肌肉减少症是肝硬化患者生存的负面预后因素。 其他研究表明，肌肉减少症是门脉高压并发症的独立预测因子。

   由于这些原因并且作为一种可改变的病症，识别和治疗患者的肌肉减少症对于他们的预后非常重要。

   肝硬化中的肌肉减少症是蛋白质水解增加或蛋白质合成减少或两种机制结合的结果。 涉及调节这些机制的分子途径的改变尚不完全清楚。 最近的研究发现，在肝损伤动物模型的骨骼肌和肝硬化患者的血浆中，肌生长抑制素（转化生长因子 ß 超家族的成员）表达增加，从而抑制蛋白质合成。 此外，肌肉生长抑制素能够检查蛋白激酶 5' AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)，它是哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 信号转导的抑制剂，mTOR 是蛋白质合成的关键调节因子。

   在非肝硬化营养不良患者群体中，旨在改善营养不良的治疗的益处通过降低死亡率、感染、全身炎症反应和住院时间得到强调。 对于肝硬化患者，这方面的具体研究受到队列规模和研究设计的限制，目前还没有有效的治疗方法，主要是因为肝硬化肌肉丢失的机制尚不清楚。 此外，这些研究的终点是异质的（肌肉力量恢复、肌肉减少症消失、死亡率、门静脉高压症并发症等）。 在一项使用肠内营养补充剂的研究中，作者观察到营养参数略有改善，但发现两组患者的发病率和死亡率没有统计学上的显着差异。 在使用夜间营养支持的临床试验中报告了更好的结果，在大多数情况下以支链氨基酸 (BCAA)（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）为代表。 这种类型的干预在短期内改善了能量底物的使用，并在长期内改善了一些营养参数。

   β-羟基-β-甲基-丁酸 (HMB) 是一种亮氨酸代谢物，具有提高肌肉性能和趋向性的潜力。 在恶病质实验模型中进行的研究报告了继发于使用 HMB 的 mTOR 磷酸化和激活增加。 对成肌细胞的细胞培养物进行的实验研究还表明，HMB 治疗后胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 的表达增加。 这些发现证实了 HMB 的合成代谢特性。 HMB 通过抑制肿瘤性恶病质模型中的泛素-蛋白酶体途径来抑制蛋白水解的作用，以及对减轻类固醇治疗继发性肌肉萎缩的影响。 针对 mTOR 和抗蛋白水解的合成代谢特性的关联使 HMB 成为治疗肝硬化患者肌肉减少症的潜在功效补充剂。 目前文献中没有关于在此类患者中使用 HMB 的数据。

2. 研究目的

   主要终点：

   • 与一组患者相比，评估肝硬化患者在 3 个月 (T12) 补充 HMB 12 周对体重和肌肉性能的影响

   次要目标是：

   • 与对照组相比，评估补充 HMB 对并发症（轻微和明显的肝性脑病、细菌感染、腹水、胃肠道出血）发展的影响；
   • 与对照组相比，评估肌肉减少症对这些并发症的入院次数和住院天数的影响；
   • 通过制备血清鉴定肌肉减少症的替代标志物；

   该对照试验不是由制药公司赞助的。

3. 患者 患者在被告知治疗目的和方案后被纳入研究，并且需要签署书面知情同意书。

4. 统计分析、样本量和随机化：

   对于分类变量，将使用 Person-Chi-square 检验或 Fischer 检验。 对于连续变量，将使用 Mann-Whitney 检验。 当突出显示显着差异时，将应用 ANOVA 方差分析，然后进行“t 检验”。 p 值

   使用独立统计学家生成的随机数（SPSS 16.0 版）以 1:1 的比例执行块随机化，每个块包含 4 个个体。 随机代码的知识仅限于医生。

   虽然没有证据表明在肝硬化患者中补充 HMB，但根据之前描述的老年人群肌肉质量的变化，我们的目标是进行一项试点研究，每组将招募 20 名患者。

5. 研究方案：

注册将包括患者的主要临床和生化数据。

根据现行指南（热量摄入 20-25 kcal/kg/die ± 10%，蛋白质摄入 1.2 g/kg/日）。

在注册时和随后的控制过程中，将记录以下数据：

• 通过三天的非连续食物日记访问前一周的卡路里摄入量；
• 身高、体重、体重指数
• 通过生物电阻抗分析生物免疫测定 (BIA) 的身体成分
• 通过 6 分钟步行测试 (6MWT)、Timed Up and Go test-TUGT)、e l'Hand grip Test (HG) 评估肌肉功能。
• 生化和代谢参数
• 药物治疗 在研究期间，将记录临床并发症（入院、感染事件、合并症的发生）。

在研究期间，将检测补充剂的耐受性（模拟-视觉量表）、吸收依从性以及任何不耐受或继发性不良反应。

随机化：患者被随机分配到第 1 组 - 安慰剂（或对照组）和第 2 组 - 补充剂（或治疗组）

安慰剂将是每天两次 1 克甘露醇。 每天两次将 HMB 1.5 g 溶解作为补充。 补充剂/安慰剂将提供 12 周。