MK-0482 作为单一疗法和与 Pembrolizumab (MK-3475) 联合治疗晚期实体瘤患者的研究 (MK-0482-001)
2024年3月8日 更新者：Merck Sharp & Dohme LLC
一项 1b 期、开放标签、剂量递增研究，以评估 MK-0482 作为单一疗法以及与 Pembrolizumab 联合用于晚期/转移性实体瘤参与者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
这是一项分为两部分的研究。
第 1 部分是剂量递增以确定安全性和耐受性并确定 MK-0482 作为单一疗法和与 pembrolizumab (MK-3475) 联合用于患有晚期实体瘤的参与者的初步推荐 2 期剂量 (RP2D) 剂量没有可以带来临床益处的可用疗法。
第 2 部分是扩展队列，以确定 MK-0482 与 pembrolizumab 联合使用和不使用化疗在晚期肿瘤特定队列参与者中的安全性和耐受性。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (估计的)
230
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Jerusalem、以色列、9112001
- Hadassa Ein Karem Medical Center ( Site 0022)
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Ramat Gan、以色列、5265601
- Chaim Sheba Medical Center ( Site 0020)
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V5Z 4E6
- BC Cancer - Vancouver Center ( Site 0010)
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- Princess Margaret Cancer Centre ( Site 0011)
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Seoul、大韩民国、03080
- Seoul National University Hospital ( Site 0061)
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Seoul、大韩民国、05505
- Asan Medical Center ( Site 0060)
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Milano、意大利、20141
- Istituto Europeo di Oncologia IRCCS-Divisione di Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative (
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Toscana
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Siena、Toscana、意大利、53100
- ospedale le scotte-U.O.C. Immunoterapia Oncologica ( Site 0091)
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Region M. De Santiago
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Santiago、Region M. De Santiago、智利、6900941
- FALP-UIDO ( Site 0100)
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Santiago、Region M. De Santiago、智利、8420383
- Bradfordhill-Clinical Area ( Site 0101)
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New South Wales
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Macquarie University、New South Wales、澳大利亚、2109
- Macquarie University ( Site 0033)
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3004
- Alfred Health ( Site 0031)
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48202
- Henry Ford Health System ( Site 0002)
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、美国、07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center ( Site 0003)
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Texas
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San Antonio、Texas、美国、78229
- NEXT Oncology ( Site 0001)
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic i Provincial ( Site 0041)
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 仅限第 1 部分：经组织学或细胞学证实为晚期/转移性实体瘤，并且已接受、不耐受或不符合所有已知可带来临床益处的治疗
- 根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 或由当地现场调查员/放射科评估的队列 B 的神经肿瘤学反应评估 (RANO) 具有可测量的疾病
- 已提供可评估的档案或新获得的肿瘤组织样本
- 第 1 部分，仅第 1 臂：有≥1 个适合活检的离散恶性病变
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1
- 如果男性参与者在干预期间和最后一次化疗后至少 95 天内同意以下内容，则他们有资格参加：不捐献精子，或者将异性性交作为他们喜欢的和通常的生活方式，并同意继续除非确认无精子症，否则禁欲或同意使用避孕药具
- 如果女性参与者没有怀孕或哺乳，并且满足以下条件中的至少一项，则她有资格参加：不是有生育能力的女性（WOCBP）或正在使用高效的避孕方法或禁止异性性交作为他们在干预期间首选和通常的生活方式，以及最后一次化疗后至少 180 天或最后一次 MK-0482 或 pembrolizumab 后 120 天，以最后发生者为准
- 第 2 部分仅队列 A、C 和 E：WOCBP 还必须同意在最后一次化疗期间和化疗后至少 180 天内不捐赠给他人或冷冻/储存以供自己使用以进行繁殖
- 在研究治疗药物首次给药前 72 小时内进行过高度敏感的妊娠试验阴性
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者必须通过抗逆转录病毒疗法 (ART) 控制好 HIV
- 有足够的器官功能
- 第 2 部分仅队列 A：1) 经组织学证实患有局部复发性不可手术或转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 2) 之前未接受过针对转移性 TNBC 的全身治疗 3) 肿瘤程序性死亡配体 1 (PD-L1) 联合评分呈阳性(CPS) ≥1
- 第 2 部分仅队列 B：1) 已确诊 GBM（根据 2021 年世界卫生组织 (WHO) 中枢神经系统肿瘤分类，异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型）2) 已接受 GBM 的标准一线治疗，包括手术和放疗联合或不联合化疗以及通过磁共振成像 (MRI) 显示疾病复发或压迫的证据 3) 按照方案进行的先前治疗已经过去 4) 研究开始前 7 天内的 Karnofsky 体能状态 (KPS) ≥ 80治疗 5) 神经系统稳定 6) 已知 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 甲基化和异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 的状态
- 仅第 2 部分队列 C：经组织学确诊为转移性 PDAC，并且之前未接受过转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 的全身治疗，包括化疗、生物或靶向治疗，并且白蛋白≥3.0 g/dL
- 仅限第 2 部分队列 D：经组织学证实诊断为局部晚期或转移性软组织肉瘤 (STS)，并且在接受过针对晚期 STS 的一种先前的全身治疗后进展。 先前在（新）辅助治疗中的治疗不算作晚期疾病的一线治疗
- 仅第 2 部分队列 E：经组织学确诊为 IV 期或复发性不可手术非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)，已确认表皮生长因子受体 (EGFR)、间变性淋巴瘤激酶 (ALK)，或c-ros 致癌基因 1 (ROS1) 定向治疗不适用于主要治疗，并且之前未接受过转移性 NSCLC 的全身治疗
排除标准：
- 有第二种恶性肿瘤病史，除非已经完成潜在的治愈性治疗且 2 年内没有恶性肿瘤的证据
- 在过去 2 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或原位癌（例如，乳腺癌、原位宫颈癌）已接受潜在治愈性治疗的除外
- 已知有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎
- 对单克隆抗体 (mAb) 和/或派姆单抗 (MK-3475) 或 MK-0482 的任何成分的治疗有严重的超敏反应
- 之前接受过任何免疫治疗，并且由于 3 级或更高级别的免疫相关不良事件 (irAE) 而停止该治疗
- 有需要全身治疗的活动性感染
- 有间质性肺病史
- 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
- 在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病
- 有卡波西肉瘤和/或多中心卡斯尔曼病病史的 HIV 感染者
- 已知感染乙型或丙型肝炎
- 在研究治疗的首次给药前 4 周内（姑息性放疗为 2 周）接受过全身抗癌治疗、根治性放疗，包括研究药物
- 在研究治疗的首剂给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗
- 在研究干预开始前 4 周接受过研究药物或使用过研究设备
- 在研究治疗的首次给药前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
- 在过去 5 年内进行过同种异体组织/实体器官移植或有移植物抗宿主病的证据
- 仅第 2 部分：既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗，或既往接受过针对其他免疫调节受体或机制的治疗
- 第 2 部分 仅限队列 A：1) 在研究治疗开始后 6 个月内有 II-IV 级充血性心力衰竭或心肌梗死病史 2) 已知对紫杉醇的任何成分或其任何赋形剂敏感，并且 3) 是接受禁止与紫杉醇联合使用的任何药物，除非药物在研究治疗开始前 7 天内停止
- 第 2 部分 仅限队列 B：1) 患有癌性脑膜炎 2) 患有复发性肿瘤 3) 肿瘤主要位于脑干或脊髓 4) 存在多灶性肿瘤、弥漫性软脑膜或颅外疾病 5) 有瘤内或瘤周出血的证据在基线 MRI 扫描上，除 ≤ I 级和术后或至少连续 2 次 MRI 扫描稳定 6) 需要在开始治疗后 2 周内使用方案中定义的中等或高剂量全身性皮质类固醇治疗至少连续 3 天研究治疗和 7) Optune® TTFields 在研究治疗开始后 2 周内
- 仅第 2 部分队列 C：1) 在研究治疗开始后 6 个月内有 II-IV 级充血性心力衰竭、脑血管事件、不稳定型心绞痛或心肌梗塞的病史 2) 有症状性腹水，并且 3) 有已知对白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨或其任何赋形剂过敏
- 第 2 部分 仅限 E 组： 1) 诊断为小细胞肺癌 2) 有症状性腹水或胸腔积液 3) 目前正在接受 CYP3A4 或 CYP2C8 的强效或中度抑制剂和/或诱导剂，并且在治疗期间不能停药研究 4) 无法中断阿司匹林或其他非甾体抗炎药，但阿司匹林剂量≤1.3 克/天，持续 5 天 5) 无法或不愿服用叶酸或维生素 B12 补充剂，以及 6) 已知有超敏反应卡铂或培美曲塞，或它们的任何赋形剂
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 部分：MK-0482 单一疗法
参与者在每个 21 天周期 (Q3W) 的第 1 天通过静脉内 (IV) 输注接受递增剂量的 MK-0482，最多给药 35 次（最多约 2 年）。
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静脉输液
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实验性的：第 1 部分：MK-0482 + Pembrolizumab 联合疗法
参与者在每个 21 天周期 (Q3W) 的第 1 天通过静脉输注接受递增剂量的 MK-0482 + 派姆单抗 200 mg，最多给药 35 次（最长约 2 年）。
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静脉输液
静脉输液
其他名称：
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实验性的：第 2 部分：队列 A
转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 一线治疗 (1L) 的参与者在每个 21 天周期 (Q3W) 的第 1 天接受静脉输注 MK-0482 和静脉输注 pembrolizumab 200 mg，最多 35 次给药（最多约2 年）和紫杉醇 90 mg/m^2 通过静脉输注直至 PD 或停药。
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静脉输液
静脉输液
其他名称：
静脉输液
其他名称：
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实验性的：第 2 部分：队列 B
患有复发性不可手术胶质母细胞瘤 (GBM) 当前二线治疗 (2L) 的参与者在每个 21 天周期 (Q3W) 的第 1 天通过静脉输注接受 MK-0482 加通过静脉输注 pembrolizumab 200 mg，最多 35 次给药（最多到大约 2 年）。
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静脉输液
静脉输液
其他名称：
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实验性的：第 2 部分：群组 C
患有转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) (1L) 的参与者在每个 21 天周期 (Q3W) 的第 1 天通过静脉输注接受 MK-0482 加通过静脉输注 pembrolizumab 200 mg，最多 35 次给药（长达约 2 年）， Nab-紫杉醇 125 mg/m^2 通过静脉输注和吉西他滨 1000 mg/m^2 通过静脉输注直至 PD 或需要停药的不可接受的毒性。
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静脉输液
静脉输液
其他名称：
静脉输液
其他名称：
静脉输液
其他名称：
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实验性的：第 2 部分：群组 D
患有转移性软组织肉瘤 (STS) (2L) 的参与者在每个 21 天周期 (Q3W) 的第 1 天接受静脉输注 MK-0482 和静脉输注 pembrolizumab 200 mg，最多 35 次给药（最长约 2 年）。
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静脉输液
静脉输液
其他名称：
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实验性的：第 2 部分：队列 E
患有转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) (1L) 的参与者在每 21 天的第 1 天通过静脉输注接受 MK-0482 加通过静脉输注 pembrolizumab 200 mg 加通过静脉输注培美曲塞 500 mg/m^2日周期 (Q3W) 最多 35 次给药（最多约 2 年）加上曲线下面积 (AUC) 5 所需剂量的卡铂和培美曲塞 500 mg/m^2，均通过静脉输注给药，然后进行维持治疗培美曲塞 500 mg/m^2 通过静脉输注总共给药 35 次（最多约 2 年）。
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静脉输液
静脉输液
其他名称：
静脉输液
其他名称：
静脉输液
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版（仅限第 1 部分）分级的经历剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：第 1 周期（最多 21 天）
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DLT 定义为研究者评估为治疗 (Tx) 相关的以下任何一项： (Gr)4 级非血液学毒性 (T)； Gr4 血液学 T 持续≥7 天，血小板减少症 (TCP) 除外；任何持续时间的 Gr4 TCP； Gr3 TCP 与临床显着出血相关；非血液学不良事件 (AE) 严重程度≥Gr3，但有例外； Gr3/4 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或胆红素 (bili)，但有例外；方案定义的 ALT、AST 和胆汁升高； Gr3/4 非血液学实验室异常，如果： 需要临床上显着的医疗干预，导致住院，持续 > 1 周，或导致肝损伤，但有例外情况； Gr3/4 发热性中性粒细胞减少症；由于 Tx 相关 T 而延迟 2 周开始第 2 周期； Tx相关T导致DLT评估期间Tx中止；由于 Tx 相关 AE，在 DLT 评估期间缺少 >25% 的 MK-0482 或任何组合组件；或 Gr5 毒性。
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第 1 周期（最多 21 天）
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经历至少一次不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：最长约 27 个月
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AE 定义为参与者的任何不良医疗事件，暂时与研究治疗的使用相关，无论是否被认为与研究治疗相关。
将显示经历过至少一次 AE 的参与者人数。
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最长约 27 个月
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因不良事件 (AE) 而停止研究治疗的参与者人数
大体时间：最长约 24 个月
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将显示因 AE 而停止研究治疗的参与者人数。
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最长约 24 个月
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使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版（仅第 2 部分）分级的经历剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：从研究干预开始最多约 28 天
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DLT 定义为研究者评估为治疗 (Tx) 相关的以下任何一项： (Gr)4 级非血液学毒性 (T)； Gr4 血液学 T 持续≥7 天，血小板减少症 (TCP) 除外；任何持续时间的 Gr4 TCP； Gr3 TCP 与临床显着出血相关；非血液学不良事件 (AE) 严重程度≥Gr3，但有例外； Gr3/4 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或胆红素 (bili)，但有例外；方案定义的 ALT、AST 和胆汁升高； Gr3/4 非血液学实验室异常，如果： 需要临床上显着的医疗干预，导致住院，持续 > 1 周，或导致肝损伤，但有例外情况； Gr3/4 发热性中性粒细胞减少症；由于 Tx 相关 T 而延迟 2 周开始第 2 周期； Tx相关T导致DLT评估期间Tx中止；由于 Tx 相关 AE，在 DLT 评估期间缺少 >25% 的 MK-0482 或任何组合组件；或 Gr5 毒性。
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从研究干预开始最多约 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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MK-0482 作为单一疗法给药时的最低血清浓度 (Cmin)（仅限第 1 部分）
大体时间：在指定的时间点（最多约 25 个月）
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将在指定时间点获取血样以评估 MK-0482 Cmin（第 1 周期第 1 天：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；第 1 周期第 2、4、8 和 15 天：每天一次；第 2、4、6、8 个周期以及此后每 4 个周期：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；以及治疗结束/停药时 [最多约 25 个月]) .
每个周期为21天。
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在指定的时间点（最多约 25 个月）
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MK-0482 与派姆单抗联合给药时的 Cmin（仅第 1 部分）
大体时间：在指定的时间点（最多约 25 个月）
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将在指定时间点获取血样以评估 MK-0482 Cmin（第 1 周期第 1 天：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；第 1 周期第 2、4、8 和 15 天：每天一次；第 2、4、6、8 个周期以及此后每 4 个周期：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；以及治疗结束/停药时 [最多约 25 个月]) .
每个周期为21天。
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在指定的时间点（最多约 25 个月）
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MK-0482 作为单一疗法给药时的最大血清浓度 (Cmax)（仅限第 1 部分）
大体时间：在指定的时间点（最多约 25 个月）
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将在指定时间点获取血样以评估 MK-0482 Cmax（第 1 周期第 1 天：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；第 1 周期第 2、4、8 和 15 天：每天一次；第 2、4、6、8 个周期以及此后每 4 个周期：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；以及治疗结束/停药时 [最多约 25 个月]) .
每个周期为21天。
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在指定的时间点（最多约 25 个月）
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与 Pembrolizumab 联合给药时 MK-0482 的 Cmax（仅第 1 部分）
大体时间：在指定的时间点（最多约 25 个月）
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将在指定时间点获取血样以评估 MK-0482 Cmax（第 1 周期第 1 天：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；第 1 周期第 2、4、8 和 15 天：每天一次；第 2、4、6、8 个周期以及此后每 4 个周期：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；以及治疗结束/停药时 [最多约 25 个月]) .
每个周期为21天。
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在指定的时间点（最多约 25 个月）
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MK-0482 作为单一疗法给药时的浓度-时间曲线下面积 (AUC)（仅限第 1 部分）
大体时间：在指定的时间点（最多约 25 个月）
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将在指定时间点获取血样以评估 MK-0482 AUC（第 1 周期第 1 天：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；第 1 周期第 2、4、8 和 15 天：每天一次；第 2、4、6、8 个周期以及此后每 4 个周期：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；以及治疗结束/停药时 [最多约 25 个月]) .
每个周期为21天。
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在指定的时间点（最多约 25 个月）
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MK-0482 与派姆单抗联合给药时的 AUC（仅第 1 部分）
大体时间：在指定的时间点（最多约 25 个月）
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将在指定时间点获取血样以评估 MK-0482 AUC（第 1 周期第 1 天：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；第 1 周期第 2、4、8 和 15 天：每天一次；第 2、4、6、8 个周期以及此后每 4 个周期：给药前和给药结束时 [输注结束后 30 分钟内]；以及治疗结束/停药时 [最多约 25 个月]) .
每个周期为21天。
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在指定的时间点（最多约 25 个月）
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客观反应率 (ORR) 由研究者根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 评估（仅第 2 部分）
大体时间：最长约 25 个月
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ORR 定义为根据 RECIST 1.1 具有完全反应（CR：所有目标病灶消失）或部分反应（PR：目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者百分比。
将介绍根据 RECIST 1.1 由盲法独立中央审查评估的经历 CR 或 PR 的参与者的百分比。
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最长约 25 个月
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研究者根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 评估的 ORR（仅第 2 部分）
大体时间：最长约 25 个月
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ORR 定义为根据 RANO 标准具有完全反应（CR：所有目标病变消失）或部分反应（PR：直径乘积之和从基线值减少 ≥ 50%）的参与者的百分比。
将介绍根据 RANO 通过盲法独立中央审查评估的经历 CR 或 PR 的参与者的百分比。
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最长约 25 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Medical Director、Merck Sharp & Dohme LLC
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年6月19日
初级完成 (估计的)
2025年2月19日
研究完成 (估计的)
2025年2月19日
研究注册日期
首次提交
2019年4月15日
首先提交符合 QC 标准的
2019年4月15日
首次发布 (实际的)
2019年4月17日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年3月12日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年3月8日
最后验证
2024年3月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 0482-001
- MK-0482-001 (其他标识符：Merck)
- 2020-004089-20 (EudraCT编号)
- 2022-500821-34 (注册表标识符：EU CT)
- U1111-1278-2766 (其他标识符：UTN)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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MK-0482的临床试验
-
Merck Sharp & Dohme LLC终止复发或难治性急性髓性白血病 | 复发或难治性慢性粒单核细胞白血病美国, 以色列, 西班牙
-
Merck Sharp & Dohme LLC主动，不招人癌，非小细胞肺癌波兰, 美国, 匈牙利, 以色列, 意大利, 大韩民国, 西班牙
-
Merck Sharp & Dohme LLC主动，不招人癌，非小细胞肺癌波兰, 美国, 匈牙利, 以色列, 意大利, 大韩民国, 西班牙
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Maternal-Infantil Vall d´Hebron HospitalHospital Universitario de Canarias; Institut Universitari Dexeus; Hospital Son Llatzer完全的
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Merck Sharp & Dohme LLC主动，不招人癌，非小细胞肺癌波兰, 美国, 匈牙利, 以色列, 意大利, 大韩民国, 西班牙
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Merck Sharp & Dohme LLC终止