营养补充剂萝卜硫素对阿霉素相关性心功能不全的保护作用
营养补充剂萝卜硫素对阿霉素相关心脏功能障碍影响的 II 期试验 (CRI18-026)
研究概览
详细说明
确定营养补充剂萝卜硫素 (SFN) 是否可以安全地用于接受多柔比星 (DOX) 化疗的乳腺癌患者。 研究人员已经确定了用于乳腺癌患者症状前检测 DOX 心脏毒性的生物标志物,并报告说 SFN 减轻了 DOX 引起的心脏毒性,同时在乳腺癌动物模型中保持其抗肿瘤活性。 SFN 正处于针对不同类型癌症的临床前和临床试验的不同阶段,但其安全性和对已识别标志物的影响从未在接受 DOX 治疗的患者中进行过测试。 萝卜硫素是一种公认的安全 (GRAS) 化合物,该化合物目前正在进行 61 项不同的临床试验,包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌等 (https://clinicaltrials.gov/ct2/results? term=萝卜硫素&pg=1)。 Avmacol Extra Strength(Nutramax Laboratories Consumer Care, Inc. Edgewood, MD 21040)是一种非处方膳食补充剂,含有富含萝卜硫素的西兰花种子和芽提取物,将用于本研究。 这是 FDA 监管的试验,使用 IND 141682 下的研究药物。 剂量考虑是根据正在进行的临床试验“Avmacol Extra Strength® 对烟草相关头颈癌根治性治疗后患者口腔粘膜的影响”(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03268993)。 此外,Avmacol Extra Strength 从未作为辅助剂进行过测试,以试图保护心脏免受 DOX 的有害影响。 . 因此,研究人员提议进行一项早期临床试验,以评估 SFN 在接受 DOX 治疗的患者中的安全性,并可能在乳腺癌患者中预防 DOX 心脏毒性。
我们的假设是 SFN 保护心脏免受 DOX 介导的心脏损伤而不影响其抗肿瘤功效。 在这里,研究人员将测试 SFN 与基于 DOX 的化疗联合治疗乳腺癌;研究人员将评估其安全性、心脏保护特性和抗癌功效。 研究人员还将检查 SFN 对几种生物标志物表达的影响,这些生物标志物表明患者何时不能耐受 DOX。1 为了检验我们的假设,研究人员提出了以下具体目标。
目标 1:证明联合使用 SFN 可以保护心脏,并且与接受 DOX 化疗的乳腺癌患者的毒性或肿瘤反应降低无关。
研究人员提出了一项试验性临床试验,以评估 SFN 作为与 DOX 化疗联合治疗的安全性。 策略:多达 70 名接受 DOX 化疗的乳腺癌患者将获得同意,然后在 DOX 化疗期间随机分配接受 SFN 或安慰剂。 此样本量包括额外的 10 名参与者,以考虑潜在的减员。 将有 50-50 的机会收到 SFN。 患者将从乳腺癌诊所(Dr. Jones 和 Philipovskiy)在 TTUHSC/UMC Lubbock 的西南癌症中心。 将通过超声心动图评估和比较各组之间的心脏功能,以确定与安慰剂相比,SFN 的 DOX 心脏毒性显着降低的证据。 还将比较治疗组之间的肿瘤大小(基于 RECIST 标准)。 研究人员将监测治疗中出现的症状、癌症治疗毒性的血液学参数以及肾和肝功能。 将收集血液样本以检测心脏毒性标志物,包括 B 型利钠肽和肌钙蛋白。
目标 2:确定 SFN 是否会改变已知的 DOX 心脏毒性生物标志物的水平并影响 SIRT1 和 Nrf2 靶基因的表达。
研究人员将测量症状前 DOX 心脏毒性的转录物和蛋白质生物标志物对 SFN 的反应变化,并将确定 SFN 是否促进 SIRT1 和 Nrf2 依赖性基因表达。 由于 Nrf2 会上调某些解毒酶,研究人员将测量心脏毒性代谢物阿霉素 (DOXol) 的血浆水平。 策略:在 DOX 化疗开始前和每个治疗周期后采集血液以分离外周血单核细胞 (PBMC) 并制备血浆。 PBMC 将代替组织活检,用于检测 SIRT1 和 Nrf2 活性以及靶基因表达。 多重阵列将用于测量血浆细胞因子水平,血浆 DOX 代谢物将使用超高效液相色谱-串联质谱法进行评估。 这些实验将提供初步证据表明 SFN 在乳腺癌患者的非癌组织中激活 SIRT1 和 Nrf2 通路。
影响: 这将是第一项评估 SFN 与 DOX 联合治疗以减轻乳腺癌患者心脏毒性的安全性的临床研究。 积极的发现将用于证明更大规模的随机对照试验的合理性。 受试者将以 1:1 的比例随机分配。
研究设计和程序研究设计。 研究人员打算包括多达 70 名被诊断患有乳腺癌并接受新辅助化疗且没有心脏病史的未接受过 DOX 的女性,这些女性将接受不含 Her-2 受体拮抗剂的 DOX(以消除继发性副作用的可能性)作为其临床护理的一部分. 这些潜在的受试者将被招募到一项随机、对照、双盲试验研究中,将 SFN 与安慰剂进行比较。 该研究将在德克萨斯理工大学健康科学中心和大学医学中心进行。 该试验将由我们当地的 IRB 批准,并在 clinicaltrials.gov 上注册。 UMC 癌症中心药剂师 Ajoke A. Tijani,RPh。 (Tijani@umchealthsystem.com) 将从供应商那里收到安慰剂和测试化合物,并将它们分配给测试对象。
随机化将通过为研究对象分配对象 ID 来实现。 随后将使用随机发生器软件(例如 (www.randomizer.org))为受试者 ID 列表分配研究药物或安慰剂。 配药的药剂师会知道与患者身份相关的研究 ID,以便能够根据他们作为测试或对照受试者的指定状态来配药或安慰剂。
研究药物和安慰剂。 加工过的富含 SFN 的提取物将以囊片的形式从 Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040 购买。 含有同样来自 Nutramax Labs 的富含 SFN 的西兰花芽提取物或微晶纤维素(安慰剂)的囊片将装在密封瓶中分发给参与者,并附有将其保存在家用冰箱中的说明。 囊片的大小约为 1000 毫克维生素 C 药丸的大小(长约 2 厘米)。 参与者将根据体重以双盲方式服用相同外观的安慰剂或 SFN 囊片,每日剂量为 12 周:<100 磅的个体两个囊片,100-200 磅的个体三个囊片。和 4 个 caplets 适用于 >200 磅的个体。 Avmacol Extra Strength 或安慰剂将由 Jones 博士和 Philipovskiy 开处方,并由 TTUHSC/UMC Lubbock 的当地药房或研究协调员配药。 调查人员将对药丸进行计数,以确保志愿者按照指示使用。 研究人员将通过行之有效的方法测量血浆中的萝卜硫素水平。 26 药物和安慰剂将根据制造商指南储存在西南癌症中心药房,并在基线访视时分发给每位参与者,然后在第 1、2 和 3 次 DOX 输注访视时分发。预计患者将至少维持在没有禁止毒性的情况下,80% 的人遵守药物治疗方案。 将通过如上所述的治疗药物水平(血浆萝卜硫素水平为 120 ng/ml)监测和药片计数来监测依从性。 对于未达到 80% 依从性的受试者,他们将被告知按照指示服用药丸的重要性,但如果他们的下一次访问表明依从性低于 80%,他们将退出研究。 只要参与者完成他们的第 4 个 DOX 化疗治疗周期,研究人员仍将在分析期间使用他们的研究数据。 如果注意到副作用,将要求患者将其通知研究团队,并将根据副作用的严重程度在适当的时间范围内进行评估。
SFN 是一种安全的天然分离物。 以上剂量(30 毫克/胶囊)被认为足以维持预期的治疗药物水平,同时保持简单的研究设计并且没有对药物毒性的重大担忧 它已用于多项临床试验,剂量范围为 2-200 µmol/天,持续 2 -28 周在 25-80 岁的受试者中没有显着的副作用或毒性 (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sulforaphane&Search=Search),但从未与 DOX 联合使用。
统计考虑 主要终点(DOX 心脏毒性)和其他二元结果的数据将按治疗组汇总为每组的数量和比例。 与安慰剂相比,SFN 的 DOX 心脏毒性率的变化将通过单侧 Z 检验进行评估(参见样本量证明)。 肿瘤大小、血浆心脏生物标志物、心脏射血分数、DOX 代谢物水平将按治疗组和时间点作为平均值和标准偏差进行总结,并绘制为箱线图和剖面图。 调查人员将遵守方差分析分布假设,以便可以应用适当的数据转换。 每个连续变量的数据将在每个时间点使用 ANOVA 或 Mann-Whitney-Wilcoxon 非参数测试分析每个时间点的组均值差异。 这些测试将采用更严格的 alpha = 0.02 显着性水平来调整多重比较,而不会过度夸大 II 型错误。 对于退出研究或因任何原因未完成研究的受试者,只要他们完成了第 4 周期的 DOX 化疗治疗,研究者在分析时仍将使用他们的研究数据。
样本大小的理由。 受试者数量(每个治疗组 35 人;总共 70 人;研究人员预计会出现一些减员,这个样本量解决了这个问题)是基于 DOX 引起的心脏功能障碍的主要终点,最近在我们之前的机构观察到的比率( UAMS) 为 ~25%1。 调查人员预计 SFN 会将此降低到 5%。 每组的心脏毒性率将通过 alpha = 0.10 的单侧合并方差 Z 检验进行比较。 按照所述进行的该测试的统计功效需要超过 80%,以便我们的研究被普遍认为具有足够的统计功效。 我们的样本量提供单侧合并方差 Z 检验,在 10% alpha 下具有 83.2% 的功效,以检测 DOX 毒性率从安慰剂组的 25% 到 SFN 组的 5% 的预期降低 20 点。
使用 IRB 批准的同意书,每个受试者的正式同意将在该受试者提交任何研究程序之前获得。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:sharda p singh
- 电话号码:8067431540
- 邮箱:sharda.singh@ttuhsc.edu
研究联系人备份
- 姓名:Catherine Jones, MD
- 电话号码:7855504533
- 邮箱:catherine.jones@ttuhsc.edu
学习地点
-
-
Texas
-
Lubbock、Texas、美国、79430
- 招聘中
- Texas Tech University Health Sciences Center
-
接触:
- Catherine Jones, MD
- 电话号码:785-550-4533
- 邮箱:catherine.jones@ttuhsc.edu
-
接触:
- sharda p singh, PhD
- 电话号码:5012474649
- 邮箱:sharda.singh@ttuhsc.edu
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副研究员:
- nandini Nair, MD PhD
-
副研究员:
- catherine Jones, MD
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副研究员:
- sriman swarup, MD
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副研究员:
- Alexander Philipovskiy, MD PhD
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副研究员:
- Trey Putnam, PhD
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首席研究员:
- Sharda p singh, PhD
-
副研究员:
- Pooja Sethi, MD
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 18至89岁
- 之前没有冠状动脉、颈动脉或外周动脉疾病的诊断
- 没有怀孕或哺乳(如果有生育能力的女性将进行尿妊娠试验)
- 需要用上述含 DOX 方案治疗的乳腺癌
- 生育年龄组(18-50 岁)的女性将同意在学习期间使用节育措施
- 研究对象必须愿意并能够每天吞服最多 8 粒胶囊。
排除标准:
- 目前正在使用研究药物进行研究,或在过去 30 天内一直在进行研究
- 怀孕(通过尿妊娠试验)
- 基线射血分数低于 50%,左心室肥大的证据或基线 EKG 被心脏病专家报告为异常。
- 无法提供知情同意。
- 既往胸部放疗史
- 糖尿病或高血压或既往心肌梗塞
- 曲妥珠单抗患者
- 定期服用含蔬菜或水果的补充药丸(抗氧化植物化学物质)(每日维生素丸可以)
- 无法跟进安全监控
- 犯人
- 以前或现在使用可卡因或任何非法药物
- 无法或不愿提供血样
- 服用已知对心脏有影响的药物,例如但不限于 β 受体阻滞剂、抗心律失常药物、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、ace 抑制剂、NSAIDS、利尿剂。
- 无法遵守协议
- 由于任何原因无法接受蒽环类药物(由于其他原因导致的潜在基线心功能不全,EF 低于 50%)
- 已经服用 SFN OTC 的患者
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:预防
- 分配:随机化
- 介入模型:并行分配
- 屏蔽:双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器:萝卜硫素
加工过的富含 SFN 的提取物将以囊片的形式从 Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040 购买。
含有 Nutramax Labs 富含 SFN 的西兰花芽提取物的囊片将装在密封瓶中分发给参与者,并附有将其保存在家用冰箱中的说明。
囊片的大小约为 2 厘米长。
给药将基于体重并且将每天给药持续12周。
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参与者将根据体重以双盲方式服用相同外观的安慰剂或萝卜硫素胶囊,每日剂量为 12 周:200 磅的个体服用两粒胶囊。
Avmacol 或安慰剂将由 Awasthi 博士开处方,并由 TTUHSC/UMC Lubbock 的当地药房或研究协调员配药。
我们将进行药丸计数,以确保志愿者按照指示使用。
我们将通过行之有效的方法测量血浆中的萝卜硫素水平。
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安慰剂比较:安慰剂
安慰剂囊片将由 Nutramax Labs 的微晶纤维素组成,并将装在密封瓶中分发给参与者,并附有将其保存在家用冰箱中的说明。
安慰剂药丸在外观上与萝卜硫素药丸相同,并且以类似的方式给药(根据体重、每日给药和 12 周服用相同数量的药丸)
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参与者将根据体重以双盲方式服用相同外观的安慰剂或萝卜硫素胶囊,每日剂量为 12 周:200 磅的个体服用两粒胶囊。
Avmacol 或安慰剂将由 Awasthi 博士开处方,并由 TTUHSC/UMC Lubbock 的当地药房或研究协调员配药。
我们将进行药丸计数,以确保志愿者按照指示使用。
我们将通过行之有效的方法测量血浆中的萝卜硫素水平。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过诊断研究使用或不使用萝卜硫素进行 DOX 治疗后心脏功能的变化
大体时间:在基线和基线评估后 1 年。
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2D Echo 将用于测量暴露于萝卜硫素或安慰剂的接受 DOX 治疗的患者的心脏功能。
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在基线和基线评估后 1 年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肌钙蛋白水平的升高作为 DOX 相关心脏毒性的替代证据将在基线、每次 DOX 治疗之前以及基线评估后 1 年进行检查(每个周期为 14 天)。
大体时间:在基线时,在每个 DOX 周期之前,在第 4 个 DOX 治疗周期完成时和基线评估后 1 年。
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肌钙蛋白将用于评估暴露于萝卜硫素或安慰剂的接受 DOX 治疗的患者的心脏毒性。
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在基线时,在每个 DOX 周期之前,在第 4 个 DOX 治疗周期完成时和基线评估后 1 年。
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在接受或不接受萝卜硫素治疗的 DOX 治疗患者的肿瘤大小将在基线、DOX 化疗完成时(计划 4 个周期,每个周期为 14 天)和基线评估后 1 年进行评估。
大体时间:第一次 DOX 治疗前 2 天,第 4 个 DOX 治疗周期完成后 2 天,第一次 DOX 治疗后 1 年
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我们将使用 PET 成像来比较使用或不使用萝卜硫素进行 DOX 治疗的患者肿瘤大小的变化。
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第一次 DOX 治疗前 2 天,第 4 个 DOX 治疗周期完成后 2 天,第一次 DOX 治疗后 1 年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- L19-065
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)?
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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