晚期转移性实体瘤患者肿瘤内溶瘤病毒的研究

纳入标准：

• 受试者必须经组织学或细胞学确诊为晚期或转移性实体瘤。
• 受试者患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确定的可测量疾病。 至少 1 个病灶必须适合瘤内 (IT) 注射。 注射损伤的最长直径必须≥ 10 毫米且≤ 60 毫米。
• 受试者在接受、不能耐受或拒绝所有已知可带来临床益处的可用疗法后出现疾病进展。 注意：对既往治疗方案的数量没有限制。
• 受试者的预期寿命≥ 12 周。
• 受试者至少有 2 个适合活检的疾病部位，并且愿意并能够根据治疗机构在筛选和研究治疗期间的指南进行所需的肿瘤活检。
• 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

• 如果女性受试者在治疗前 72 小时内未怀孕（如治疗前 72 小时内妊娠试验阴性）且至少满足以下条件之一，则她有资格参加：

  • 不是育龄女性 (WOCBP) 或
  • WOCBP 同意在整个治疗期间和最终研究调查产品 (IP) 给药后至少 180 天遵循避孕指导。
• 女性受试者必须同意从筛选开始、整个研究期间和最终研究 IP 给药后 180 天不进行母乳喂养。
• 女性受试者不得从筛选开始、整个研究期间以及最终研究 IP 管理后的 180 天内捐赠卵子。
• 男性受试者必须同意在整个研究期间和最终研究 IP 管理后的 180 天内保持禁欲或使用避孕套。
• 具有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须同意在治疗期间和最终研究 IP 给药后至少 180 天使用避孕措施。
• 男性受试者在治疗期间和最终研究 IP 给药后至少 180 天内不得捐献精子。
• 受试者必须愿意并能够遵守研究要求，包括禁止的合并用药限制。
• 受试者同意在接受研究 IP 时不参加另一项干预研究。
• 受试者有能力理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 受试者的持续毒性 ≥ 国家癌症研究所的不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 2 级归因于被认为具有临床意义的先前抗肿瘤治疗。
• 进行大手术的受试者≤ 4 周的筛选。 在开始研究治疗之前，受试者必须已经从之前的手术和/或手术的任何并发症中恢复过来。
• 在第一次 IP 给药之前，受试者同时参与另一项干预性研究或已接受研究性产品 ≤ 30 天或 5 个半衰期，以较短者为准。
• 患有有症状或未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜疾病的受试者。 经治疗的有症状脑转移的受试者应在神经系统上稳定（在筛选前至少 4 周内没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线）并且在首次 IP 给药前至少 2 周内停用类固醇。 无论临床稳定性如何，患有癌性脑膜炎的受试者都被排除在外。
• 受试者在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性或既往自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性皮肤病或严重湿疹、炎症性肠病（例如结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻、全身性红斑狼疮、结节病综合征、韦格纳综合征（肉芽肿伴多血管炎）、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等。

以下是此标准的例外情况：

• 患有白斑或脱发的受试者
• 患有甲状腺功能减退症（例如，桥本综合症）的受试者在激素替代治疗后稳定

• 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病

  • 患有目前需要治疗的另一种恶性肿瘤的受试者。
  • 只有肿瘤包裹主要血管结构（例如颈动脉）的受试者、与重要神经血管结构相邻的肿瘤或处于不良事件（AE）高风险或其他不适合 IT 注射的位置的肿瘤。 患有其他可注射肿瘤的此类肿瘤的受试者将符合条件。
  • 器官和骨髓功能不足的受试者符合以下任何标准：
• 白细胞 < 3000/μL
• 中性粒细胞绝对计数 < 1500/μL
• 血小板 < 100,000/μL
• 血红蛋白 (Hgb) < 9 g/dL（必须在前 2 周内未输浓缩红细胞的情况下满足标准。 受试者可以服用稳定剂量的促红细胞生成素 [≥ 大约 3 个月])
• 国际标准化比值 (INR) > 1.5 × ULN 和/或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) > 1.5 × 机构正常限值，B 组（内脏病变）升级和扩大组中的受试者除外，其中 INR 和 apTT 必须正常
• 总胆红素 (TBL) > 1.5 × 机构正常限值（如果 TBL > 3.0 × 机构正常限值或直接胆红素 > 1.5 × 机构正常限值，则排除已知吉尔伯特综合征的受试者）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2.5 × 机构正常限值。 患有肝脏肿瘤的受试者 AST 和 ALT > 5 × 机构正常限值。
• 白蛋白 < 3.0 克/分升

• 肌酐 > 1.5 × 机构正常限值

  • 患有需要在研究 IP 首次给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
  • 受试者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、任何形式的药物滥用或精神疾病/社交情况，这些情况会限制对研究访问或要求的依从性，或者可能使与研究者的沟通无效的情况。
  • 受试者的人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心免疫球蛋白或免疫球蛋白 G (IgG) 抗体或丙型肝炎（IgG 或核糖核酸 (RNA) 检测）呈阳性，表明存在急性或慢性感染。
  • 受试者在筛选后 6 个月内有中度至重度腹水、临床显着和/或快速积聚的腹水、食管静脉曲张出血、肝性脑病或与肝功能不全相关的心包和/或胸腔积液的病史。 允许不排除 ASP9801 安全 IT 注射的轻度腹水。
  • 受试者在筛选时有临床意义的异常心电图 (ECG)。
  • 受试者在过去 12 个月内患有有症状的心血管疾病，除非已获得心脏病学会诊并获得参加研究的许可，包括但不限于以下：严重的冠状动脉疾病（例如，需要血管成形术或支架置入术）、急性心肌梗塞或不稳定型心绞痛< 筛选前 3 个月，未控制的高血压，临床上显着的心律失常或充血性心力衰竭（纽约心脏协会 ≥ 2 级）。
  • 在使用 ASP9801 治疗期间或之后，受试者的医疗状况容易使受试者在容量负荷（例如静脉推注输液）、心动过速或低血压的情况下面临不良医疗风险。
  • 受试者已知或疑似对 ASP9801 或所用制剂的任何成分过敏，包括先前对牛痘（例如天花疫苗）的不良反应。
  • 受试者之前曾接触过 ASP9801。
  • 受试者患有需要全身治疗的活动性感染。
  • 受试者具有已知的活动性结核杆菌病史。
  • 受试者之前接受过抗 PD-1、抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 或抗程序性细胞死亡配体 2 (PD-L2) 药物或针对另一种刺激性或协同性药物的治疗-抑制性 T 细胞受体（例如，细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4、OX 40、CD137），并因免疫相关不良事件而停止治疗。
  • 受试者在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放射治疗。 受试者必须已从所有辐射相关毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
  • 受试者在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。

活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

• 受试者对帕博利珠单抗和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥ 3 级），或有 ≥ 2 级输液反应史，但未通过充分的术前用药预防。
• 受试者有（非传染性）肺炎病史，需要类固醇或目前患有肺炎。
• 受试者进行了同种异体组织/实体器官移植。