在 COVID-19 大流行期间使用 BCG 疫苗保护医护人员

背景 医护人员面临更高的接触和感染 SARS-CoV-2 的风险。 必须确保医院工作人员的安全、健康和健康，以保障持续的患者护理。 迫切需要预防 COVID-19 或减轻其临床后果的策略。

卡介苗 (BCG) 是作为一种结核病疫苗开发的，但我们的团队已经证明它可以防止因其他感染而死亡，它具有我们所说的非特异性效应 (NSE)。 [3] 在临床研究中，BCG 疫苗接种与较低的儿童死亡率相关，这主要是因为新生儿败血症和呼吸道感染减少。 在 WHO 委托的一项荟萃​​分析中，BCG 与儿童死亡率降低 42%（95%CI：24-55%）相关。

BCG 的 NSE 不仅限于儿童。 印度尼西亚的一项试验表明，连续 3 个月接种 BCG 可使急性上呼吸道感染的发生率降低 80% (95%CI=22-95%)。

最近已经证明，BCG 疫苗接种的非特异性有益效果是由于先天免疫细胞的表观遗传和代谢重编程，这一过程称为“训练免疫”。 例如。在接受黄热病疫苗病毒治疗的人群中，与接受安慰剂治疗的受试者相比，接受 BCG 治疗的受试者病毒载量较低，抗病毒反应有所改善。

我们假设 BCG 疫苗接种可能诱导（部分）保护免受 COVID-19 的易感性和/或严重性。 本研究将评估 BCG 在改善 COVID-19 临床病程和防止缺勤方面的功效。

鉴于 COVID-19 流行病的直接威胁，该试验被设计为一项实用性研究，具有高度可行的主要终点，可以连续测量。 因此，我们选择计划外旷工作为主要结果，这与荷兰正在进行的 BCG 临床试验一致。

目标 主要目标：减少 COVID-19 流行期间与患者直接接触的医护人员的缺勤率。 次要目标：减少在 COVID-19 流行期间感染 SARS-CoV-2 的医护人员数量，并减少在 COVID-19 流行期间与患者直接接触的医护人员住院人数。

假设 HCW 的 BCG 疫苗接种将在 6 个月内将缺勤率降低 20%。

方法

研究设计和随访：

一项多中心随机安慰剂对照试验。

研究人群 由于丹麦已经开始流行 COVID-19，我们打算尽快开始。 研究参与者的招募将在参与医院、治疗 COVID-19 患者的科室进行，因此接触 SARS-CoV-2 的风险很高。

参与医院 PI 医院 欧登塞大学医院 Isik Somuncu Johansen Sygehus Lillebælt, Kolding Poul-Erik Kofoed Hvidovre 医院 Thomas Lars Benfield Nordsjællands 医院 Ellen Løkkegaard 奥胡斯大学医院 Christian Wejse Herning 医院 Lars Skov Dalgaard Sygehus Sønderjylland Christian B. Mogensen

受试者的治疗 参与者将按 1:1 的比例随机分配接受一种皮内 BCG 疫苗或安慰剂。 随机分配到活性组的参与者将接种 BCG 疫苗（BCG-丹麦，AJ 疫苗）。 安慰剂为 0.1 毫升无菌 0.9% NaCl，其颜色与重悬的 BCG 疫苗相似。

研究程序 第 0 天：参与者填写一份关于基线特征的简短问卷。 将抽取血样用于后续的 SARS-CoV-2 抗体检测。 参与者将以 1:1 的比例随机分配至 BCG 或安慰剂组。 随机化将使用 REDCap 工具集中完成，按医院和年龄组（+/- 45 岁）分层，每组 8 个。

参与者将对治疗视而不见。 施用 BCG 疫苗或安慰剂的医生不会被设盲。 如果发生严重不良事件，参与者可以在与协调 PI 或发起人协商后揭盲。

试验结束定义为最迟发生的时间：在线数据收集中最后一位患者的最后一次注册，或 180 天。

第 0 天至试验结束（每周一次）：通过 REDCap 进行的关于工作缺勤、症状和副作用的简短电子问卷。 如果参与者报告出现表明 COVID-19 的急性呼吸道症状，他或她将根据测试的可用性进行测试。

试验结束：要求参与者填写最终问卷。 将抽取血样用于后续的 SARS-CoV-2 抗体检测。

统计分析 所有分析都将根据意向治疗原则进行。 主要终点将被分析为每周计数（即 每个主题的多个观察值）使用贝叶斯负二项式回归。 类似的回归模型将用于次要终点：自我报告发烧的天数。 记录在案的 COVID、因任何原因死亡、因记录在案的 COVID 导致的死亡、因任何原因入院的累计重症监护发生率、因记录在案的 COVID 导致入院的累计发生率、因任何原因入院的累计发生率、因病入院的累计发生率记录在案的 COVID 将在 Cox 比例风险模型中进行分析。

将跟踪参与者，直到给予新疫苗（但也将在收到新疫苗类型后分析数据，以研究潜在的相互作用）。

适用时（即如果一名或多名参与者在随访期间死亡），将另外进行竞争事件分析。

中期分析 每个月，试验的独立统计员都会进行一次中期分析。 平行的荷兰试验将启用联合分析，这将加强结论并增加分析次要结果和更罕见的结果（如重症住院）的能力。

伦理考虑 本研究已获得伦理委员会和丹麦药品管理局的批准。