测试将抗癌药物 BAY 1895344 ATR 抑制剂添加到晚期胰腺癌和卵巢癌以及晚期实体瘤的化疗（吉西他滨）中

纳入标准：

• 剂量递增队列：
• 患者必须患有经组织学证实的实体瘤恶性肿瘤，并且无法通过标准方法治愈。 吉西他滨必须被视为参与者恶性肿瘤的标准疗法
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 的定义，对于剂量递增和扩展队列，患者必须在至少一个病灶中患有可测量的疾病
• 在参加该试验之前，患者必须接受过针对其无法治愈的癌症的一线治疗。 没有公认的标准化疗方案的罕见恶性肿瘤患者无需任何既往治疗即可入组

• 患者不得接受超过两线的细胞毒性化疗

  • 患者可能已经接受过吉西他滨治疗
  • 如果患者在癌症复发后 6 个月内接受辅助化疗，则辅助化疗算作一种治疗方法
  • 既往靶向治疗或免疫治疗的线数没有限制
  • 接受过 PARP 抑制剂治疗的患者在参加研究之前必须患有疾病进展或对 PARP 抑制剂有无法耐受的毒性
• 剂量扩展队列：
• 参与者必须患有经组织学证实的晚期胰腺癌或卵巢癌（高级浆液性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌），并且无法通过标准方法治愈。 同时患有转移性胰腺癌和不可切除胰腺癌的患者符合条件

• 卵巢癌：

  • 卵巢癌患者必须患有铂类耐药疾病，定义为在最后一次铂类方案后 6 个月内出现疾病进展
  • 卵巢癌患者在铂类耐药情况下不能接受超过一种既往治疗方案

• 胰腺癌：

  • 胰腺癌患者在转移情况下接受的细胞毒性化疗不能超过一种

    • 如果患者在癌症复发前超过 6 个月接受辅助化疗，则辅助化疗不算作一线治疗
• 患者必须患有可活检的疾病和至少一个单独的可测量病灶
• 剂量递增和扩展队列：
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 血红蛋白 >= 10 g/dL（试验开始前 3 周内不允许输注红细胞）
• 中性粒细胞计数 >= 1,500 K/mcL（参与者在方案治疗开始前 3 周内不得接受集落刺激因子 [例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素]）
• 血小板 >= 100,000 /mcL
• 白蛋白 >= 2.8 毫克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN
• 肌酐清除率 =< 1.5 x 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 50 mL/min/1.73 米^2
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示在最后一次治疗日期后 >= 4 周内没有进展的证据，并且如果他们是在开始方案前至少 4 周不再服用皮质类固醇
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病程或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，经试验主要研究者许可，有资格参加本试验
• 已知有心脏病史或目前有明显临床症状的心脏病患者，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别
• BAY 1895344 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知 DNA 损伤反应抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）进入研究之前和参与研究的持续时间以及完成 BAY 1895344 管理后的 6 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 BAY 1895344 给药完成后 6 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 患者在进入研究后 3 周内不能接受化疗、靶向治疗或免疫治疗
• 进入研究前 4 周内接受过放疗的患者
• 除脱发和淋巴细胞减少外，由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者
• 在方案治疗开始之前，参加者不得接受 =< 4 周或少于研究药物至少五个半衰期的时间间隔内的研究性治疗，以较长者为准
• 患有已知未经治疗的脑转移的参与者被排除在该临床试验之外
• 归因于与 BAY 1895344 或吉西他滨具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 接受任何具有狭窄治疗窗的 CYP3A4 底物药物或 CYP3A4 强抑制剂/诱导剂的患者如果不能转移到替代药物，则不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常、无法控制的严重癫痫发作、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或精神疾病/社交情况会限制遵守研究要求被排除在外
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 BAY 1895344 作为 DNA 损伤反应抑制剂，而吉西他滨可能具有致畸或流产作用。 由于哺乳婴儿继发于使用 BAY 1895344 治疗的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 BAY 1895344 治疗并在治疗结束后持续 4 个月，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 已成功接受另一种无关的临床相关癌症治疗且最终治疗后 >= 3 年的患者有资格参加本研究
• 患者不能超过 25% 的造血活跃骨髓接受过放射治疗。 盆腔放疗被认为会影响 25% 的造血活跃骨髓，并且只允许进行一次盆腔放疗（Hayman 等人，2011 年）
• 以前接受过 ATR 抑制剂治疗的患者被排除在外
• 根据治疗研究者的判断，在开始方案治疗前接受过大手术 =< 4 周的参与者必须已从手术引起的不良事件中充分恢复
• 患有可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病或吸收不良的受试者被排除在外
• 在过去 2 年内有临床相关的第二原发性恶性肿瘤病史的参与者被排除在外。 例外情况包括切除的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌以及完全切除的任何类型的原位癌
• 无法吞咽药片的患者
• 对于剂量扩展队列，不能安全接受肿瘤活检的患者被排除在外