评估 Tivozanib (AV-951) 在胆管癌中的安全性和有效性

• 纳入标准：

  1. 经 NCI 病理学实验室组织学或细胞学证实为胆管癌的患者。 可以使用档案肿瘤样本，但如果档案组织不可用或不足够，则需要进行组织活检。
  2. 患者必须患有不适合切除的胆管癌。
  3. 患者之前必须接受过一线化疗。
  4. 疾病必须可通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准 1.1 版进行测量。

  5. 年龄 >=18 岁。

     注意：由于目前没有关于在 18 岁以下受试者中使用 tivozanib 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验。

  6. ECOG 表现状态
  7. 如果患者有肝病；儿童 Pugh A 级。

  8. 足够的器官和骨髓功能定义如下：

     • 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
     • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
     • 血小板 >= 75,000/mcL
     • 总胆红素
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
     • 肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 通过在临床实验室使用 eGRF 计算得出
     • 血清白蛋白 (g/L) > 35

     • 碱性磷酸酶**

       **除非存在骨转移

     • 印度卢比 < 1.7

  9. 筛查育龄妇女 (WOCBP) 时血清或尿液妊娠试验阴性。

     注：WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮且未成功进行手术绝育或未绝经的女性。 WOCBP 在筛选期间必须进行阴性妊娠试验（HCG 血液或尿液）。

  10. 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和治疗完成后 1 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。
  11. 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
  12. 能够并愿意共同参与组织收集方案 13C0176，“来自接受实体瘤评估或手术切除的患者的肿瘤、正常组织和标本”。

排除标准：

1. 在给予第一剂研究药物前 2 周内接受化疗、小分子或放射治疗。
2. 先前使用 Tivozanib 治疗。
3. 血清总胆红素 > 2X ULN 和 AST 或 ALT > 3X ULN 升高的任何病史，除非与胆总管阻塞相关并用支架充分治疗。
4. 过去 12 个月内有肝性脑病病史或需要药物预防或控制脑病（例如，如果用于肝性脑病，则不使用乳果糖、利福昔明等）。
5. 在给予第一剂研究药物之前 4 周内从任何先前的外科手术或大外科手术中恢复不充分。
6. 在过去 3 年内既往患有目标恶性肿瘤以外的恶性疾病的患者，但皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或甲状腺癌除外。
7. 除皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）或分化型甲状腺癌以外的当前活跃的第二原发性恶性肿瘤。
8. 过敏反应或已知或疑似超敏反应的历史归因于与 tivozanib 相似的化学或生物成分的化合物。

9. 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于需要全身治疗的持续或活动性感染（见下文例外情况），或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况

   • 接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量在 6 个月内检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验。
   • 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，HBV 病毒载量必须检测不到，并在有指征时接受抑制治疗。
   • 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
10. 重大心血管疾病，包括：在研究药物首次给药前 6 个月内有活动性临床症状性左心室衰竭、未控制的高血压、心肌梗塞、严重心绞痛或不稳定型心绞痛、严重室性心律失常史、需要抗心律失常药物的心律失常药物。
11. 不受控制的高血压，即血压 (BP) >= 150/90 mmHg；具有通过药物控制的高血压病史的患者必须接受稳定剂量的抗高血压治疗，使得高血压药物或剂量没有增加（至少 30 天）并且满足所有其他纳入标准。
12. 显着的血液学、胃肠道、血栓栓塞、血管、出血或凝血障碍。
13. 12 个月内出现胃肠道出血（例如食管静脉曲张或溃疡出血）。 （注意：对于有胃肠道出血病史超过 12 个月或研究者评估为食管静脉曲张高风险的患者，需要根据机构标准进行充分的内窥镜治疗。）
14. 有临床意义的腹水定义为需要非药物干预（例如，穿刺术）以维持症状控制的腹水，在首次预定给药前 6 个月内。 使用稳定剂量的利尿剂治疗腹水 >= 2 个月的受试者符合条件。
15. 影像学记录的主要门静脉血栓形成 (Vp4)。 （VP4 定义为门静脉主干或主要受累肺叶对侧门静脉分支（或两者）的门静脉血栓形成。
16. 复杂的胆道梗阻需要在超过一层的胆道树或胆道外引流处放置胆管支架。
17. 入组前 3 个月内反复发作胆管炎 (>1)。
18. 治疗性抗凝或抗血小板治疗，低分子肝素或阿司匹林除外。
19. 孕妇或哺乳期妇女。 孕妇被排除在本研究之外，因为根据动物研究结果及其作用机制，tivozanib 在给孕妇服用时会导致胎儿伤害。 在动物生殖研究中，对妊娠大鼠给予 tivozanib 导致不良发育结局包括胚胎-胎儿死亡。 由于继发于使用替沃扎尼治疗母亲的哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受替沃扎尼治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。

20. 在方案治疗开始前 3 周内接受全身激素治疗，但以下情况除外：

    • 刺激食欲或避孕的激素疗法
    • 鼻腔、眼科、吸入和局部类固醇制剂
    • 肾上腺功能不全的口服替代疗法
    • 其他情况的低剂量维持类固醇治疗（相当于泼尼松 10 毫克/天）
    • 激素替代疗法