在临床 N0 非小细胞肺癌中使用 EBUS-TBNA 进行术前淋巴结分期

背景和基本原理 计算机断层扫描 (CT) 和含氟脱氧葡萄糖 (FDG) 的正电子发射断层扫描/CT (PET/CT) 等现代分期系统的引入提高了早期小周围型肺癌的检出率 [1]。 I 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 局限于肺部，无淋巴结受累，手术切除目前被认为是标准治疗方法。 肺叶切除术和根治性淋巴结清扫术目前被认为是早期肺癌的首选治疗方法，无论肿瘤大小或其在 PET 上的代谢特征如何。 然而，新的 TNM 分类最近表明，非常小的肺癌可能不如其他肺癌具有侵袭性 [2]，这表明采用侵袭性较低的手术方法可以降低发病率。

根据新的 TNM 分类（第 8 版），病理 IA 期 NSCLC 的总体 5 年生存率为 85%，T1a 和 T1c 肿瘤分别为 80% 至 90%，而 IB 期肿瘤为 64% [ 2]. 在 I 期癌症患者中，肿瘤大小可能会影响结果并提高生存率，正如不同研究所证实的那样 [7-12]。

几项研究表明，> 2.0 cm 的原发性浸润性非小细胞肺癌发生淋巴结转移的可能性是 ≤ 2.0 cm 的癌的两倍，强调小肺癌的淋巴结受累较少，并证实了更好的生存 [11-15 ]. 基于此，Ishida 等人。然后是 Konaka 等人。已经证明在亚厘米肺癌中没有淋巴结受累以及在这些病例中省略淋巴结清扫术的可行性 [15,16]。 然而，Zhoua 等人。建议在存在亚厘米疾病时进行系统淋巴结清扫，发现 15% 的 NSCLC < 1 cm 的淋巴结转移，但在他们的研究中也包括更高的肿瘤分期，例如 II 期和 III 期，而没有将 PET 扫描作为术前分期的一部分[17]。 在我们于 2011 年发表在《欧洲胸外科杂志》上的初步研究 [18] 中，62 名肺结节小于 10 毫米的患者中没有观察到淋巴结受累，120 名结节患者中有 20 名 (17%)大小 11-20 毫米，37 个肿瘤中有 9 个 (24%) 大小为 21-30 毫米 (p = 0.0007)。 所有 55 名结节 SUV < 2.0 的患者和所有 26 个非实性病变均为 pN0（分别为 p = 0.0001 和 p = 0.03）。 因此，我们采用 10 mm 的结节直径截断值和 2.0 的峰值 SUV 来区分有淋巴结受累的患者和无淋巴结受累的患者。

如果认为这些患者不是必需的，则可以免除根治性淋巴结清扫术，从而降低手术风险、术后发病率和手术时间。 A preoperative diagnostic determination to establish the size and correct staging of the tumor is mandatory for appropriate selection of candidates, avoiding unnecessary surgery.

数据表明，与 CT 相比，正电子发射断层扫描 (PET-FDG) 在评估孤立性肺结节和淋巴结受累方面是一种可靠的工具 [3]。 标准淋巴结分期最初是使用 PET 进行无创分期，然后当 PET 提示纵隔淋巴结受累时，使用支气管内超声引导经支气管针吸活检 (EBUS-TBNA) 进行微创分期。 事实上，EBUS-TBNA 是一种微创手术，对肺癌的淋巴结分期具有高产率 [4]。 EBUS-TBNA 允许进入气管旁淋巴结站（2R、2L、4R、4L 层）、隆突下淋巴结（7 层）、肺门、叶间和大叶淋巴结（10、11 和 12 层）。 以前的研究，包括系统评价和荟萃分析，以及最近的 Yasufuku 等人。已经证明 EBUS-TBNA 对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者管理的重大影响，其诊断率可与纵隔镜检查相媲美 [5,6]。 安妮玛等人。最近证实，超声内镜的敏感性与纵隔镜相似（分别为 85% 和 79%），并且并发症发生率较低（纵隔镜为 1% vs 6%），因此得出结论，超声内镜应该是第一步用于纵隔淋巴结分期 [19]。

在 PET 和 CT 上没有纵隔淋巴结转移证据的患者中，EBUS-TBNA 的必要性变得不太明确。 最新的美国胸科医师学会 (ACCP) 循证指南建议对 PET/CT 上有中央肿瘤或淋巴结肺部疾病 (N1) 的患者采用穿刺技术进行微创纵隔分期。 这是基于该组中 N2 疾病患病率的增加，但这是基于低质量证据的 1C 级建议。 对于患有外周肿瘤且 PET/CT 上没有纵隔或肺门淋巴结疾病证据的患者，不建议进行侵入性分期。

鉴于 PET/CT 显示 N0 病患者隐匿性淋巴结转移的患病率似乎高于先前报道的水平，最近的研究显示该值高达 17-22% [20,21]，因此对这些建议提出了担忧。 EBUS-TBNA 可能是提高分期准确性的有吸引力的选择。 然而，EBUS-TBNA 在 PET/CT 上临床 N0/N1 疾病患者中的敏感性尚不清楚，主要基于回顾性研究 [22,23]。 Leong 等人发表的唯一前瞻性研究。 [24] 证明，通过 PET/CT 诊断为 N0/N1 疾病的患者中有很大一部分患有 N2 疾病 (20%)，而 EBUS-TBNA 能够识别出这些患者中的很大一部分，因此与 PET/CT 相比提高了诊断准确性独自的。 然而，与体积较大的纵隔疾病患者的历史数据相比，EBUS-TBNA 的敏感性似乎较低 [5,6,26]。

试验目标

假设：

• 在选定的系列中，EBUS 的总体敏感性从 80-90% (88%) 不等，但对于临床 N0/N1 下降到 40-49%。
• 大约 24% 的早期肺癌 > 2 cm 和小于 5 cm（T1b,c 和 T2a,b N0 PET-）患者将是 N+，而 T1a（小于或等于 1 cm）NSCLC 都不是考虑到没有 N+ [19]，抢了风头。

来自参考 19 pT 尺寸 ALL pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

七、总体设计和试验方案

7.1 研究设计 所有临床 I 期和 II 期患者都将接受 EBUS-TBNA 以对肺门和纵隔淋巴结进行分期。

所有患者都将按照胸外科学会 (STS) 指南接受机器人 (RATS) 或电视胸腔镜 (VATS) 肺叶切除术和根治性淋巴结清扫术。 之前用 EBUS-TBNA 取样的所有淋巴结将与手术期间采集的淋巴结进行比较。

统计分析 观察到的（手术）pN- pN+ 预测的 EBUS 阴性 TN FN 升期 = (FN+TP)/患者总数假设原假设下的灵敏度为 49%（Leong 等人的荟萃分析结果，2018 [22]），并且实际灵敏度 >88%，则检测灵敏度差异 >38.4% 的能力为 80% （Guarize 等人在 2018 年 [25] 的研究中为 95.6%）使用双侧二项式检验。

N° 分期 EBUS 分期手术敏感性 Leong 2017 荟萃分析 15% (6- 24%) n/a 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8% (18/220) 27%(27/100) 36.7% * Shingyoji 2014 113 6% (7/113)** 17.6% (20/113) 35% (7/20) 小瓶 2018 75 8% (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

假设病理性 pN+（分期升级）患者的比例为 24%，则总共需要 50 名患者样本才能参与研究。

如果在 12 名升期患者中观察到 2 个或更多 FN，则该假设将被拒绝。

道德考量

患者保护 负责的研究者将确保本研究的实施符合赫尔辛基宣言。

该协议将由地方伦理委员会批准。

受试者识别 一个连续的识别号将自动分配给在试验中注册的每个受试者/患者。 该号码将识别受试者/患者，并且必须包含在所有病例报告表中。

知情同意 研究者必须向每位受试者/患者提供有关试验的口头和书面信息，并且必须确保受试者充分了解试验的目的、程序、潜在风险、任何不适和预期益处。

受试者/患者必须同意他/她的数据将以匿名形式处理和存储，用于评估本试验和任何以后的概述，并且他/她的数据也可以匿名形式传输给第三方。

必须强调的是，参与是自愿的，受试者有权在任何时候退出试验而不会受到影响。

在任何与试验相关的程序之前，医生必须获得受试者自愿的、亲自签名（并注明日期）的知情同意书。

数据提交 我们将根据国际人用药品技术要求协调委员会 (ICH) 临床试验质量管理规范 (GCP) 指南进行试验。

病例报告表 将收集试验特定病例报告表的数据。

签署和提交表格 所有表格都应由首席研究员或指定人员签署。

数据管理 本试验收集的数据将发送至欧洲肿瘤研究所数据管理办公室。 数据管理中心将处理数据并生成查询和表单请求。 统计学家将执行数据分析。

授权日志 首席研究员 (PI) 应确定受 PI 监督并获准在病例报告表 (CRF)、查询等中提供信息的临床试验团队的其他成员。

受试者/患者识别日志 根据 GCP，受试者/患者有保密权。 因此，在 CRF 或传输给数据管理的任何其他文件中不应使用受试者/患者姓名。 用于识别受试者/患者的项目包括受试者/患者姓名的首字母、出生日期、注册号。

行政职责 研究的主席将负责编写方案、审查所有病例报告表并记录他们对评估表、报告内容的审查，并负责公布研究结果。 他们通常还将负责回答所有与受试者/患者的资格、治疗和评估有关的临床问题。

数据财产和出版政策 数据财产归欧洲肿瘤研究所所有。 临床试验的主要结果将发表在同行评审的科学期刊上。 最终出版物将由研究主席或研究的一名或多名共同研究者撰写。

所有出版物、摘要或演示文稿，包括与本试验相关的数据，将在提交前提交给研究主席审查。

在达到试验主要终点的数据成熟度之前，不会发布试验结果。