NTX-301单药治疗晚期实体瘤，联合铂类化疗治疗晚期卵巢癌和膀胱癌，联合替莫唑胺治疗高级别胶质瘤

纳入标准：

1. 能够理解并愿意签署知情同意书。
2. 筛选时年龄≥18 岁的男性或女性。

3. 经组织学或细胞学证实的诊断：

   1. 局部晚期或转移性癌症（所有实体瘤）。 受试者必须被认为对 SOC 疗法难治或不耐受，或者拒绝标准疗法。 如果受试者接受的最后一次治疗是 DNA 合成抑制剂或低甲基化剂，则在开始治疗之前必须至少经过 5 个半衰期。 （1a 期，剂量递增单一疗法），或
   2. 局部晚期或转移性癌症（卵巢癌或膀胱癌和其他实体瘤，在研究者看来，用顺铂或卡铂进行再治疗可能对受试者有益）。 受试者必须被认为对 SOC 疗法难治或不耐受，或者拒绝标准疗法，在这种情况下，拒绝的原因将记录在病例报告表 (CRF) 中。 如果受试者正在休药假以从顺铂毒性中恢复，如果 PI 认为受试者将从顺铂中获得进一步的益处，则允许进入试验，毒性已恢复至≤ CTCAE 1 级并且满足所有其他资格标准。 不需要使用铂金进行试验前的最后一次治疗。 如果受试者接受的最后一次治疗是 DNA 合成抑制剂或低甲基化剂，则在开始研究治疗之前必须至少经过 5 个半衰期）。 （1b 期，剂量和疾病扩展组合臂，臂 1 和 2），或
   3. 高级别胶质瘤，例如多形性胶质母细胞瘤 (GBM)，它们是：

   根据 eviQ 协议 3364 v.1 第 1 部分，新诊断并正在接受或计划接受 42 天的 SOC 化放疗。 成功注册的受试者将在 eviQ 协议 3364 v.1 第 2 部分第 28 天周期的第 15-19 天接受 NTX-301、第 1-5 天和第 8-12 天以及替莫唑胺的后续组合。 如 eviQ 协议 3364 v.1 第 2 部分所述，该组合臂取代了替莫唑胺单一疗法 SOC 维持疗法。 为了防止放疗后任何潜在的延迟，受试者可以在放化疗期间的任何时间入组（eviQ 第 1 部分）。 为了开始 TMZ 组合臂，受试者需要完成完整的 42 天 eviQ 第 1 部分，并且还在筛选窗口内接受他们的第一剂 TMZ 组合臂。 可以根据主要研究者的判断以及医学监测员的批准（阶段 1b、2a、剂量和疾病扩展组合 GBM（可选）臂、第 3 和 4 组）注意：根据 RECIST 1.1 和/或 RANO 标准，受试者还必须具有至少一个可测量的疾病病变。 仅对于 1a 期，根据 PI 和 MM 的具体情况，也可以包括不可测量的疾病。

4. Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态为 0 至 1
5. 能够口服药物并愿意记录每天对研究药物的依从性。

6. 心脏

   1. 使用 Fridericia 方法校正的 QT 间期 (QTcF) 在筛选时和第 1 天给药前，男性≤ 450 毫秒，女性≤ 470 毫秒（三次测量的平均值将用于确定资格）
   2. 根据筛选后 60 天内的 ECHO 扫描，LVEF >45%。

7. 筛选时具有足够肝功能的证据，定义如下：

   1. AST 和 ALT ≤2.5 × 正常上限 (ULN)（如果存在肝转移，则≤5 × ULN）；和
   2. 总胆红素≤1.5 × ULN（< 2.0 x ULN 对于有肝转移或有记录的吉尔伯特综合征的受试者）。

8. 筛选时充分的血液学实验室评估，定义如下：

   1. 中性粒细胞绝对计数≥1.00 x109/L；
   2. 血红蛋白≥90克/升；和
   3. 血小板计数≥100×109/L。
9. 足够肾功能的证据，定义为使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率≥45 mL/min、肾脏核医学扫描或分别收集血浆和尿肌酐浓度的 24 小时尿液。 根据主要研究者的判断和医疗监督员和申办者的批准，在个案的基础上可以有例外。
10. 根据研究者的意见，在筛选时进行充分的凝血实验室评估（即在正常参考范围内）。

11. 女性受试者必须：

    1. 具有非生育潜力，即手术绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术至少在筛查访视前 6 周）或绝经后（绝经后定义为 12 个月无月经且无其他医学原因且卵泡-根据当地实验室指南，刺激激素水平与绝经后状态一致），或
    2. 如果有生育能力，必须同意不尝试怀孕，不得捐赠卵子，如果与男性伴侣发生性关系，必须同意使用可接受的避孕方法签署同意书直到最后一次研究药物给药后至少 45 天。
12. 男性受试者必须同意不捐献精子，如果与可能怀孕的女性伴侣发生性关系，则必须同意使用可接受的避孕方法，从签署同意书到最后一次服用研究药物后至少 90 天

13. 根据研究者的意见，估计预期寿命至少为 3 个月。

    愿意并能够遵守所有预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。

14. 愿意并能够遵守所有预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。

排除标准：

1. 在过去 5 个半衰期中的研究药物，包括去甲基化药物
2. 有症状的脑转移患者。

3. 由以下任何一项定义的心功能异常的证据：

   1. 第 1 周期第 1 天后 6 个月内发生心肌梗塞
   2. 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 > II 级）
   3. 不稳定型心绞痛
   4. 不稳定的心律失常。 经医学控制的稳定心律失常是允许的。 根据首席研究员的判断和医疗监督员和申办者的批准，在个案基础上允许边缘受试者。
4. 无法吞咽口服药物。
5. 胃肠道 (GI) 研究者认为可能影响 NTX-301 吸收的胃肠道疾病
6. 首次给予 NTX-301（第 1 周期，第 1 天）后 6 个月内有肠梗阻、腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史（除非研究者另行批准）。

7. 除非经主治医师批准，否则在首次施用 NTX-301（第 1 周期，第 1 天）前 7 天内使用任何草药或处方药，或食用已知为细胞色素 P450 3A (CYP3A) 酶强抑制剂的食物. 这些包括（但不限于）：

   1. 研究方案中定义的某些药物
   2. 食物：葡萄柚或塞维利亚橙（或含有葡萄柚或塞维利亚橙的产品，包括果汁）。
8. 在首次给予 NTX-301（第 1 周期，第 1 天）前 7 天内使用任何已知为 CYP3A 酶强诱导剂的草药或处方药
9. NTX-301 首次给药后 2 周内出现临床显着的活动性感染（第 1 周期，第 1 天）。
10. 筛选访视时活动性人类免疫缺陷病毒（HIV-1 或 HIV-2）、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测结果呈阳性。

11. 过去 2 年内有其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

    1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在入组前 ≥ 2 年没有已知的活动性疾病，并且主治医师认为复发风险较低。
    2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑经过充分治疗。
    3. 没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗。
    4. 没有疾病证据的原位乳腺导管癌得到充分治疗。
    5. 没有前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变。
    6. 充分治疗的尿路上皮乳头状非浸润性癌或原位癌。

12. 在第 1 周期第 1 天的 28 天内进行大手术，但以下情况除外：

    1. 主要外科手术 ≤ 开始研究药物的 28 天，或
    2. ≤7天的小手术。
    3. 导管放置后或静脉通路无需等待。
    4. 研究者可酌情允许与受试者的肿瘤诊断无关的计划择期手术，例如疝修补术，只要它是在开始 NTX-301 前至少 2 周进行的，并且受试者已完全康复这个程序。

13. 在以下时间范围内接受了针对癌症的治疗：

    1. 28 天内或（除非 5 倍半衰期短于 28 天）进行抗肿瘤治疗（化疗、抗体治疗、分子靶向治疗、激素治疗或研究药物）；注意：根据机构指南，允许同时使用激素剥夺疗法治疗激素难治性前列腺癌、双膦酸盐或地诺单抗治疗骨骼相关事件。
    2. 在开始研究药物前 ≤ 28 天进行宽视野放射或为缓解 ≤ 7 天进行有限视野放射或尚未从放射治疗的副作用中恢复。
    3. 在第 1 周期第 1 天的 28 天内（除非半衰期的 5 倍短于 28 天）接受任何其他同步研究设备或常规药物的治疗。

14. 4 周前由研究性或常规药物引起的不良事件尚未恢复到 0 级或 1 级严重程度（根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版或更高版本），脱发除外。

    注意：（仅适用于 1a 阶段、剂量水平 3-5 和 1b 阶段）：

    一世。具有慢性 2 级毒性的受试者可能符合研究者和申办者的判断（例如，2 级化疗引起的神经病变）。

    二.既往抗肿瘤治疗的 2 级或 3 级毒性被认为是不可逆的——定义为已经存在并稳定 > 6 个月（如异环磷酰胺相关蛋白尿），如果排除标准中没有另外描述并且研究者和申办者都同意允许

15. 对于有生育能力的女性，在筛选时或第 1 天给药前妊娠试验呈阳性。
16. 怀孕或哺乳（或计划在研究期间在最后一剂研究药物后 15 天内进行母乳喂养。
17. 对研究药物或其非活性成分过敏或其他临床显着反应。
18. 研究者认为可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果的已知药物滥用或医学、心理或社会状况。
19. 研究者认为会使受试者不适合本研究的任何其他情况或先前治疗，包括无法完全配合研究方案的要求或不遵守任何研究要求的可能性
20. COVID-19 疫苗接种：在给药前 14 天内接种经批准的 COVID-19 疫苗。