重症患者的肺炎剂量 (PNEUDOS) (PNEUDOS)

假设

1. 与非 ICU 和非感染患者相比，苄青霉素、头孢曲松、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的药代动力学在 ICU 肺炎患者中有显着差异。
2. ICU 肺炎患者的最大有效血液（即血浆）和上皮衬里液 β-内酰胺暴露需要改变 β-内酰胺抗生素剂量方法，而不是“现代”或“标准”剂量。
3. 上皮衬里液中的 β-内酰胺抗生素暴露会影响 ICU 肺炎患者的肺部炎症水平。

目的：本研究的总体目标是表征重要抗生素在 ICU 肺炎患者中的血浆和上皮内层液药代动力学特征，以确定可最大限度提高治疗效果的最佳给药方案。

具体的目标

1. 描述苄青霉素、头孢曲松、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦（在血浆、上皮衬里液和尿液中）在 ICU 肺炎患者中的群体药代动力学。
2. 设计苄青霉素、头孢曲松、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的优化给药方案，最大限度地实现 ICU 肺炎患者的有效上皮衬里液暴露。
3. 表征 β-内酰胺类抗生素（苄青霉素、头孢曲松、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦）暴露于上皮衬液中对 ICU 肺炎患者肺部炎症的影响。

总体设计：本研究是一项前瞻性、开放标签、多中心药代动力学研究，旨在为 ICU 肺炎患者开发苄青霉素、头孢曲松、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的个体化和最佳给药方案。

患者招募：因确诊/疑似社区获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、吸入性肺炎或临床诊断的肺部感染而接受苄青霉素、头孢曲松、美罗培南或哌拉西林/他唑巴坦治疗的 ICU 患者，符合所有纳入标准且无排除标准将被考虑用于研究参与。

研究抗生素

研究抗生素包括：

1. 苄青霉素
2. 头孢曲松
3. 美罗培南
4. 哌拉西林/他唑巴坦

抗生素剂量和给药间隔将由治疗临床医生根据基于患者临床评估的标准处方实践来确定。 本研究旨在为每种抗生素招募至少 20 名参与者。

研究程序：对于每种抗生素，将在一个给药间隔（在指定的采样时间和时间点内）在两个不同的场合收集血液、上皮细胞内层液和尿液样本；情况 1，在抗生素治疗的第 1-3 天之间，情况 2，在抗生素治疗的第 3-6 天之间。

血液采样：在单次给药间隔期间，每位参与者将为每种抗生素采集 1 - 8 份血液样本。 血液样本（每份 3 mL）将根据抗生素给药的方法和给药间隔（即 间歇输注、延长输注或连续输注）。

上皮衬里液采样：根据参与地点的首选程序，将使用支气管肺泡灌洗或微型支气管肺泡灌洗技术对上皮衬里液进行采样。 在可能的情况下，上皮衬里液采样将在与血液采样相同的日期和时间进行。 在两次取样期间将收集三个支气管肺泡灌洗液或微型支气管肺泡灌洗液样本；情况 1，在抗生素治疗的第 1-3 天之间，情况 2，在抗生素治疗的第 3-6 天之间。

尿液取样：将在两次取样时收集给药间隔期间的总尿量，用于计算尿肌酐清除率测量值。

血液和上皮衬液中的炎症细胞因子/介质：通过测量炎症细胞因子/介质（例如 C 反应蛋白 (CRP)、白细胞介素 8 (IL-8)、降钙素原 (PCT) 和肿瘤坏死因子）来量化全身和肺部炎症-α (TNF-α) 在血液和上皮衬里液中会出现在采样场合 1 中，然后在采样场合 2 中再次出现。这些样本将用于确定 CRP、IL-8、PCT 和 TNF-α、CRP 和 PCT 水平。

微生物培养：作为常规临床护理的一部分，支气管肺泡灌洗液、血液或尿液样本将被送往微生物实验室进行培养，以确定相关致病微生物和药物敏感性。 已确定的致病微生物的分离物将被转移到昆士兰大学昆士兰大学临床研究中心 (UQCCR) 的参考微生物实验室，以便可以使用肉汤微稀释法和/或 epsilometer 确定微生物的最低抑制浓度 (MIC)测试（Etest）方法，取决于分析时的临床使用情况。

生物分析：上皮衬里液、血浆和尿液中的总药物浓度和游离药物浓度将通过经过验证的超高效液相色谱串联质谱 (UHPLC-MS/MS) 方法在 Nexera2 UHPLC 系统上与 8050 三重四极杆质量联用进行测量光谱仪（岛津公司，日本京都）。 生物分析将根据美国 FDA 生物分析行业指南进行。 炎性细胞因子/介质将通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 进行测量。 样品的生物分析将由昆士兰大学 UQCCR 的中央生物分析实验室进行。

数据收集：数据收集将由 ICU 中经过培训的人员进行，数据将输入电子病例报告表。 将从患者医疗记录中收集以下参数/变量： (1) 基线变量； (2) ICU相关变量； （三）微生物数据； (4) ICU 后变量（例如 停止研究抗生素当天或登记后第 14 天临床治愈）。

药效学分析计划 将估计主要药代动力学参数（分布容积、Vd 和清除率、CL）。 将尝试将患者之间这些主要药代动力学参数的任何差异与患者的临床和人口统计学特征相关联。 抗生素剂量、输注率和采样时间的可变性将通过药理学分析和用于执行分析的软件来解释。 在感染部位达到治疗浓度所需的不同剂量方案，具有不同程度的器官功能和临床特征，将使用蒙特卡罗剂量模拟进行评估。