一项了解肝功能障碍患者研究药物（称为 Lorlatinib）的研究

纳入标准：

只有满足以下所有条件，参与者才有资格被纳入研究：

所有参与者 -

1. 在签署 ICD 时，参与者必须是年龄在 18 至 75 岁（含）之间且无生育能力的男性或女性。
2. 愿意并能够遵守所有预定访视、治疗计划、实验室检查、生活方式注意事项和其他研究程序的参与者。
3. BMI 为 17.5 至 40 kg/m2；并且总体重 > 50 公斤（110 磅）。
4. 能够签署附录 1 中所述的知情同意书，其中包括遵守 ICD 和本协议中列出的要求和限制。

肝功能正常参与者的附加入选标准（队列 3）-

1. 健康被定义为通过详细的病史、完整的身体检查（包括血压和脉搏率测量、12 导联心电图或临床实验室测试）确定没有临床相关的异常。 特别是，应根据肝功能检查（例如，ALT、AST、ALP 和胆红素）、白蛋白和凝血酶原时间确认没有已知或怀疑的肝功能损害。
2. 参与者必须符合人口统计匹配标准，包括： 体重 +- 15 kg 由申办者提供的中度和重度肝功能损害队列（队列 1 和 2）的中位数。

申办者提供的中度和重度肝功能损害合并队列（队列 1 和 2）的年龄中位数为±10 岁。

中度和重度肝损伤队列（队列 1 和 2）的男女比例相当。

肝功能中度受损参与者的附加纳入标准（队列 1）-

1. 符合修改后的 Child-Pugh 分类的 B 级（中度肝功能损害）标准。
2. 由病史、体格检查、肝活检、肝脏超声、计算机断层扫描或 MRI 记录的肝细胞疾病（而不是继发于任何急性进行性肝细胞过程）引起的肝功能障碍的诊断。
3. 稳定的肝功能损害，定义为在过去 30 天内疾病状态没有临床显着的已知变化，如参与者最近的病史所记录（例如，肝功能损害的临床体征没有恶化，或者总胆红素或凝血酶原时间没有恶化超过超过 50%)。
4. 稳定的药物方案定义为在劳拉替尼给药前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内未开始使用新药或改变剂量。
5. 酒精滥用史是允许的，前提是酒精测试的结果在筛选时或第 -1 天为阴性，并且参与者愿意并能够遵守生活方式指南。

肝功能严重受损参与者的附加纳入标准（队列 2）-

1. 符合修改后的 Child-Pugh 分类的 C 类（严重肝功能损害）标准。
2. 由病史、体格检查、肝活检、肝脏超声、计算机断层扫描或 MRI 记录的肝细胞疾病（而不是继发于任何急性进行性肝细胞过程）引起的肝功能障碍的诊断。
3. 稳定的肝功能损害，定义为在过去 30 天内疾病状态没有临床显着的已知变化，如参与者最近的病史所记录（例如，肝功能损害的临床体征没有恶化，或者 TBili 或凝血酶原时间没有恶化超过50%)。
4. 稳定的药物方案定义为在劳拉替尼给药前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内不开始使用新药或改变剂量。
5. 酒精滥用史是允许的，前提是酒精测试结果在筛选时或第 -1 天为阴性，并且参与者愿意并能够遵守生活方式指南。

排除标准：

如果以下任何标准适用，参与者将被排除在研究之外：

所有参与者 -

1. 任何可能影响药物吸收的情况（如胃切除术、胆囊切除术）。
2. HIV 感染史或当前呈阳性结果。
3. 其他医疗或精神状况，包括最近（过去一年内）或主动自杀意念/行为或实验室异常或与 COVID-19 大流行相关的其他状况或情况（例如 接触阳性病例、居住或旅行到发病率高的地区）可能会增加参与研究的风险，或经研究者判断，使参与者不适合参加研究。
4. eGFR ≤ 60 mL/min/1.73 的参与者 m2 基于 2021 CKD-EPI 方程，如果需要，允许单次重复评估资格。

5. 在首次服用劳拉替尼前 12 天内同时使用以下任何禁用的合并用药：

   1. 已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如波普瑞韦、考比司他、克拉霉素、考尼伐坦、地尔硫卓、艾代拉里斯、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替拉那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果 [如塞维利亚橙子、柚子]）。 允许局部使用这些药物（如果适用），例如 2% 酮康唑乳膏。
   2. 已知的强 CYP3A 诱导剂（例如，卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、利福布汀、利福平、圣约翰草）。
   3. 具有窄治疗指数的已知 P-gp 底物（例如，地高辛）。
6. 在首次服用劳拉替尼前 12 天内同时使用具有窄治疗指数的 CYP3A 底物（例如，阿芬太尼、环孢菌素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼，包括透皮贴剂、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司）。
7. 先前在 30 天内（或根据当地要求确定）或在本研究中使用的第一剂研究干预前的 5 个半衰期（以较长者为准）使用研究药物。
8. 已知对劳拉替尼或其赋形剂过敏。
9. 阳性尿液药物测试。 患有中度或重度肝功能不全的参与者（第 1 组和第 2 组）如果他们的尿液药物测试呈阳性且预期不会干扰劳拉替尼 PK 的规定条件下的药物，则他们将有资格参加。
10. 给药前 60 天内献血（不包括血浆献血）约 1 品脱（500 毫升）或更多。
11. 对肝素敏感或肝素诱发的血小板减少症的病史。
12. 不愿意或不能遵守生活方式注意事项中的标准，
13. 研究者现场工作人员或直接参与研究开展的辉瑞员工、研究者在其他方面监督的现场工作人员，以及他们各自的家庭成员。

肝功能正常参与者的额外排除标准（队列 3）-

1. 具有临床意义的血液、肾脏、内分泌、肺、胃肠道、心血管、肝脏、精神、神经或过敏性疾病的证据或病史（包括被认为与参与本研究相关的药物过敏，但不包括当时未经治疗的、无症状的季节性过敏）剂量）。
2. 女性每周经常饮酒超过 7 杯或男性每周超过 14 杯（1 杯 = 5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 12 盎司（360 毫升）啤酒或 1.5 盎司（45 毫升）烈酒） ) 筛选后 6 个月内。
3. 筛查仰卧血压≥140 mm Hg（收缩压）或≥90 mm Hg（舒张压），至少仰卧休息 5 分钟后。 如果初始仰卧 BP ≥ 140 mm Hg（收缩压）或 ≥ 90 mm Hg（舒张压），则应将 BP 重复 2 次，并应使用 3 个 BP 值的平均值来确定参与者的资格。
4. 基线标准 12 导联心电图显示可能影响参与者安全或研究结果解释的临床相关异常（例如，基线 QTcF 间期 > 450 毫秒，完全 LBBB，急性或不确定年龄心肌梗死的迹象，ST T 间期变化提示心肌缺血、二度或三度房室传导阻滞、基线 PR 间期 >200，或严重的心动过缓或心动过速）。 如果基线未校正的 QT 间期 > 450 毫秒，则应使用 Fridericia 方法对该间期进行速率校正，并且应将由此产生的 QTcF 用于决策制定和报告。 如果 QTcF 超过 450 毫秒，或 QRS 超过 120 毫秒，心电图应重复 2 次，并且应使用 3 个 QTcF 或 QRS 值的平均值来确定参与者的资格。 在排除参与者之前，计算机解释的 ECG 应该由有阅读 ECG 经验的医生重读。
5. 在研究药物首次给药前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过处方药或非处方药和膳食补充剂。 作为例外，对乙酰氨基酚/扑热息痛的使用剂量可以≤1 克/天。 经申办方批准后，可根据具体情况允许有限使用被认为不会影响参与者安全或研究总体结果的非处方药。 草药补充剂和 HRT 必须在劳拉替尼给药前至少 28 天停用。
6. 有乙型肝炎或丙型肝炎病史或目前呈阳性结果的参与者，包括 HBsAg、HBcAb 或 HCVAb。

中度和重度肝损伤参与者的额外排除标准（第 1 组和第 2 组）-

1. 禁忌研究药物或可能影响劳拉替尼 PK 的其他具有临床意义的疾病。
2. 肝癌和肝肾综合征。
3. 接受了门腔静脉分流手术。
4. 进入研究前不到 1 个月因食管静脉曲张或消化性溃疡引起的胃肠道出血史。
5. 除受肝功能损害影响的那些参数外，任何具有临床意义的实验室异常。
6. 存在临床活动性 2、3 或 4 期脑病。
7. 严重的不受控制的腹水和/或胸腔积液。
8. 筛查仰卧位血压≥160 mm Hg（收缩压）或≥90 mm Hg（舒张压），在至少休息 5 分钟后进行单次测量。 如果初始仰卧 BP ≥ 160 mm Hg（收缩压）或 ≥ 90 mm Hg（舒张压），则应将 BP 重复 2 次以上，并应使用三个 BP 值的平均值来确定参与者的资格。
9. 筛查仰卧位 12 导联心电图显示 QTcF >470 毫秒。 如果初始 QTcF 超过 470 毫秒，则应再重复 ECG 两次，并且应使用三个 QTcF 值的平均值来确定参与者的资格。
10. 二度或三度房室传导阻滞（起搏除外）或基线 PR 间期在研究治疗药物给药前的任何时间 >200 毫秒。