Lutathera 用于治疗复发性或进展性高级别 CNS 肿瘤或表达 SST2A 的脑膜瘤

所有受试者必须符合以下纳入和排除标准。 没有例外。 确定资格的影像学研究必须在入学前三周内完成。 确定资格的所有其他临床评估（SST2A IHC 除外）必须在入组前 7 天内完成。

1. 筛选条件

   1.1 诊断 患者必须诊断为原发性高级别 CNS 肿瘤（WHO III-IV 级的任何组织病理学诊断）或复发性、进展性或难治性脑膜瘤（任何组织学级别）。 请注意，已接受活检的 DIPG 患者（基于影像学/临床诊断）符合 II-IV 级浸润性神经胶质瘤的组织学诊断。 所有肿瘤必须在诊断或复发时进行组织学验证，先前未接受过活检或切除术的脑膜瘤患者除外。

   注意：难治性疾病定义为常规 MRI 成像存在持续异常，可通过组织学（活组织检查或病变样本）或高级成像进一步区分，或由治疗医师确定并在入组前与主要研究者讨论。

   1.2 足够的试验前肿瘤组织患者必须有足够的试验前肿瘤材料（来自初步诊断和/或复发）可用于 SST2A IHC 准备和解释。 有预审肿瘤组织的脑膜瘤患者需提交组织；但是，如果之前未进行过活检/切除术，则脑膜瘤患者的资格不需要这。

   1.3 既往治疗 患者的肿瘤必须在既往标准治疗后复发/进展。 注意：脑膜瘤、非典型脑膜瘤或间变性脑膜瘤必须至少接受过手术切除或放疗。

   1.4 放映同意 参赛者/法定监护人愿意签署放映同意书。 筛选同意书用于 SST2A IHC 分析，如果 IHC、DOTATATE PET 成像有 SST2A 表达的证据。 筛选同意将根据机构指南获得。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。

2. 资格标准

   • I 期年龄患者在入组时必须≥ 4 岁且 < 12 岁。 疾病状态：参与疗效扩展队列的患者必须患有二维可测量疾病，定义为至少一种病变可以在至少两个维度上进行准确测量。仅患有可测量的神经外疾病的患者也符合条件。
   • II 期患者在入组时必须年满 12 岁。

3. 纳入标准

   3.1 筛选过程

   • IHC 的 SST2A 表达（两步筛选过程的第 1 步） 患者必须具有通过 IHC 在其肿瘤中测量的 SST2A 表达的证据，并通过中央病理学审查（膜染色、>10% 的肿瘤细胞免疫反应性和至少弱染色强度）确认). 这是所有患者都需要的，除了没有试验前肿瘤组织的脑膜瘤患者。
   • DOTATATE PET 摄取（两步筛选过程的第 2 步） 只有肿瘤通过 IHC 显示 SST2A 阳性表达的患者（即通过两步筛选过程的第 1 步的患者）或没有试验前肿瘤组织的脑膜瘤患者才会接受下一步是通过 DOTATATE PET 成像进行功能确认。 患者必须在 DOTATATE PET/CT 上至少有一处肿瘤病灶（对应于已知疾病），相当于 Krenning 评分≥2（经中央放射学审查确认）。

   3.2 既往治疗 患者必须在进入本研究之前从所有既往化疗、免疫疗法、放疗或任何其他治疗方式的急性治疗相关毒性（定义为 ≤ 1 级，如果未在资格标准中定义）中恢复。

   3.3 化疗 患者必须在入组前至少 21 天或至少 42 天接受过已知的骨髓抑制性抗癌治疗的最后一剂亚硝基脲。

   3.4 研究/生物制剂

   ●生物制剂或研究药物（抗肿瘤）：患者必须已从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究前 ≥ 7 天接受了最后一剂研究药物或生物制剂。

   对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。

   ● 已知半衰期延长的单克隆抗体和药物：患者必须已从任何可能与药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究前 ≥ 28 天接受了最后一剂药物。

   3.5 辐射

   患者必须有他们的最后一部分：

   • 入组前 > 3 个月的颅脊髓照射或全身照射或辐射 > 50% 的骨盆。
   • 入组前 4 周以上的局部照射

   3.6 干细胞移植

   患者必须是：

   • 入组前同种异体干细胞移植后≥ 6 个月，无活动性移植物抗宿主病证据
   • 自入组前自体干细胞移植后≥ 3 个月

   3.7 生长因子患者必须在入组前至少 1 周内停止所有集落形成生长因子（例如 非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）。 如果患者接受长效制剂，则必须经过两周。

   3.8 生长抑素类似物 患者必须停用长效生长抑素类似物至少 4 周，停用短效生长抑素类似物（即奥曲肽）至少 24 小时。

   3.9 神经系统状态

   • 神经功能缺损患者在入组前应至少稳定 1 周，并通过详细的神经系统检查记录。
   • 如果癫痫发作得到很好的控制，则可以招募患有癫痫症的患者。

   3.10 Performance Status Karnofsky Performance Scale（KPS > 16 岁）或 Lansky Performance Score（LPS ≤ 16 岁）在入学两周内评估必须≥ 50。 由于神经系统缺陷而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可走动以评估表现评分

   3.11 器官功能

   患者必须具有足够的器官和骨髓功能，既有资格入组，也有资格开始每个后续的 Lutathera 周期，定义如下：

   • 足够的骨髓功能定义为：

     • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 x 109 个细胞/升
     • 血小板 ≥100 x 109 cells/ L（无支持，定义为 7 天内未输注血小板）
     • 血红蛋白≥8 g/dl（可能接受输血）

   • 足够的肾功能定义为：

     • 胱抑素 C 估计的肾小球滤过率 (GFR) ≥ 60ml/min/1.73 m2

     • 血清肌酐基于（Schwartz 等人。 J. Peds, 106:522, 1985) 年龄/性别如下：

       1 至 < 2 岁：男性和女性的最大血清肌酐为 0.6 mg/dL。 2 至 < 6 岁：男性和女性的最大血清肌酐为 0.8 mg/dL。 6 至 < 10 岁：男性和女性的最大血清肌酐为 1.0 mg/dL。 10 至 < 13 岁：男性和女性的最大血清肌酐为 1.2 mg/dL。 13 至 < 16 岁：男性最大血清肌酐为 1.5 mg/dL，女性为 1.4 mg/dL。

       ≥ 16 岁：男性最大血清肌酐为 1.7 mg/dL，女性为 1.4 mg/dL。

   • 足够的肝功能定义为：

     • 总胆红素 ≤ 机构年龄正常上限 (ULN) 的 3 倍
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 机构 ULN 的 3 倍
     • 血清白蛋白≥2g/dL
     • 凝血参数：INR

   • 足够的心脏功能定义为：

     • 超声心动图射血分数≥55%
     • 血清电解质（钠、钾、氯化物）在机构正常范围内（患者可以接受肠内补充）

   3.12 皮质类固醇 接受地塞米松治疗的患者必须在入组前至少 1 周保持稳定或递减剂量，最大地塞米松剂量为 2.5mg/m2/天。

   3.13 妊娠状态有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

   3.14 怀孕预防 有生育能力或有生育能力的患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲，同时在本研究中接受治疗，并且有生育能力的女性在停药后至少 7 个月，并且持续时间为有育儿潜力的男性在停药后至少 4 个月。

   3.15 知情同意 患者或父母/监护人能够理解同意并愿意根据机构指南签署书面知情同意书。

4. 排除标准

   4.1 确诊的骨髓转移性疾病 确诊为骨髓转移性疾病的患者不符合入组条件。

   4.2 大块病变的存在 如下所述在影像学上患有大块病变的患者不符合资格。 如果有问题或疑虑，鼓励主治医师要求进行快速中央影像检查以确认符合这些标准。

   大块疾病定义为：

   • 具有临床显着的钩疝或中线偏移证据的肿瘤。
   • T2/FLAIR 一维直径>5cm 的肿瘤。
   • 现场调查员认为在大脑或脊柱中显示出显着质量效应的肿瘤。

   请注意，只要没有任何疾病部位符合上述大块病变标准，患有转移性或多病灶疾病（骨髓除外）的患者就符合条件。

   4.3 哺乳期哺乳母亲被排除在本研究之外。 哺乳期婴儿继发于使用 Lutathera 治疗母亲的不良事件存在未知但潜在的风险。

   4.4 并发疾病

   • 有任何其他恶性肿瘤病史的患者，如果患者先前的恶性肿瘤在治疗结束后缓解至少 5 年，则继发性脑肿瘤患者除外。
   • 患有任何临床上显着的无关全身性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，研究者认为这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力，使他们面临额外的毒性风险或会干扰研究程序或结果。
   • I型糖尿病患者。

   4.5 合并用药

   • 正在接受任何其他抗癌或研究性药物治疗的患者不符合资格。
   • 之前或当前使用 177Lu-DOTATATE/TOC 或 90Y-DOTATATE/TOC 进行治疗。

   4.6 囚犯将被排除在本研究之外。

   4.7 无法参与：研究者认为患者不愿意或不能返回进行必要的随访，获得评估治疗毒性所需的后续研究，或遵守药物管理计划、其他研究程序，以及学习限制。

5. 纳入妇女和少数族裔 所有种族和族裔群体的男性和女性都有资格参加这项研究。

6. 开始治疗的标准

   • 受试者必须在入组后七 (7) 天内开始治疗。
   • 实验室值必须不超过治疗开始前 7 天。 如果在注册后和治疗开始前重复的测试超出资格限制，则必须在治疗开始前 48 小时内重新检查。 如果复查仍超出资格限制，则患者可能不会接受方案治疗，并将被视为退出研究。