测试抗癌药物曲妥珠单抗 Deruxtecan 和 Neratinib 对 HER2 基因发生变化的癌症的安全性和耐受性

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效

• 患者必须患有 HER2 阳性或 HER2 过表达肿瘤，如临床实验室改进法 (CLIA) 认证的实验室 (labs) 所定义。 HER2状态的具体要求概述如下

  • 通过免疫组织化学 (IHC) 或通过原位杂交 (ISH)/测序扩增或通过 CLIA 认证实验室的测序激活突变（见下文）进行 HER2 过表达的实体瘤（本地 HER2 IHC 和测序数据都需要，即使注册是基于标准之一）

    • IHC/ISH 的 HER2 过表达将遵循组织学特定的美国临床肿瘤学会-美国病理学家学会 (ASCO-CAP) 乳腺癌和胃癌指南。 对于没有具体指南的肿瘤组织学，将适用以下标准：

应首先执行 HER2 IHC，然后在 IHC 显示 2+（模棱两可）表达的情况下执行 ISH 方法。 阳性（IHC 3+）或阴性（IHC 0 或 1+）不需要进一步的 ISH 测试。 HER2:CEP17 比率 >= 2 或平均 HER2 拷贝数 >= 每个细胞 6.0 个信号的病例被 ISH 视为阳性

• 已知的 HER2 激活突变：

  • G309A/E
  • S310F/Y
  • S653C
  • L755S
  • L755P； T862A
  • 删除 755-759； D769Y/H; V842I
  • V777L
  • L869R
  • H878Y
  • G776V/C

  • 所有外显子 20 插入，包括：

    • A771_Y772insYVMA
    • A775_G776insYVMA
    • P780_Y781insGSP
    • G660D、R678Q、E693K 和 Q709L
  • V659E
  • G660D
  • V697L
  • T733I
  • I767M
  • D769N
  • Y772_A775dup
  • G778_P780dup
  • L841V
  • L866M
  • H878Y
  • R896C

• 如果发现不同的突变，请联系研究主席进行授予

  • 对既往疗法的数量没有限制；但是，之前可能没有接受过来那替尼或 DS-8201a。 允许既往接受来那替尼或 DS-8201a 以外的 HER2 靶向治疗（例如，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM-1、拉帕替尼等）
  • 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 neratinib 与 DS-8201a 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
  • 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
  • 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（>= 8.0 g/dL 仅适用于胃癌 [GC]）（入组后 14 天内）

• 筛选评估前 1 周内不允许输注红细胞或血小板

  • 白细胞 >= 3,000/mcL（入组后 14 天内）
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（入组后 14 天内）

• 筛选评估前 1 周内不允许使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)

  • 血小板 >= 100,000/mcL（入组后 14 天内）

• 筛选评估前 1 周内不允许输注红细胞或血小板

  • 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL（入组后 14 天内）
  • 总胆红素 =< 1.5 × 机构正常上限 (ULN)，（< 3 × ULN 在基线时存在记录的吉尔伯特综合征或肝转移）（入组后 14 天内）
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN（如果存在肝转移 =< 5 x ULN）（在 14入学天数）
  • 国际标准化比值 (INR)/凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x 机构 ULN（入组后 14 天内）

• 这仅适用于未接受可能影响 INR 的治疗性抗凝治疗的患者。 正在接受治疗性抗凝治疗的患者，应保持稳定剂量 4 周，并应考虑在治疗范围内

  • 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 30 mL/min/1.73 m^2（使用 Cockcroft-Gault 方程）（入学后 14 天内）
  • 如果符合以下资格要求，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性的患者可以参加：
• 他们的抗逆转录病毒治疗方案必须稳定，并且从 HIV 的角度来看他们必须是健康的

• 他们在过去 6 个月内使用相同的抗逆转录病毒疗法时的 CD4 计数必须大于 250 个细胞/mcL，并且在过去 2 年内的 CD4 计数不得低于 200 个细胞/μL，除非被认为与以下疾病有关癌症和/或化疗引起的骨髓抑制

  • 对于在过去 6 个月内接受过化疗的患者，化疗期间 CD4 计数 < 250 个细胞/ul 是允许的，只要在同一化疗期间检测不到病毒载量
• 他们必须在注册后 7 天内检测不到病毒载量且 CD4 计数 >= 250 个细胞/uL

• 他们目前不得接受机会性感染的预防性治疗，并且在过去 6 个月内不得有机会性感染 HIV 感染患者应每 12 周监测一次病毒载量和 CD4 计数

  • 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
  • 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件
  • 如果满足以下标准，接受过治疗的脑转移患者符合条件：1) 在中枢神经系统 (CNS) 导向治疗后至少 4 周内进行的后续脑成像显示没有进展的证据，以及 2) 患者不再需要类固醇，或使用稳定的类固醇剂量 > 4 周
  • 只有在没有进行性临床症状并且治疗医师确定不需要立即进行 CNS 特异性治疗并且在第一个周期内不太可能需要的情况下，放射学上新出现或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者才有资格治疗
  • 患者应达到纽约心脏协会功能分类 2B 级或更好
  • 在随机化/入组前 28 天内，通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描，患者的左心室射血分数 (LVEF) 必须 >= 50%
  • 剂量扩展阶段（PD 队列）：患者必须患有可通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版评估或测量的疾病
  • 剂量扩展阶段（PD 队列）：患者必须有至少一处适合活检的病灶，且不会对患者造成重大风险。 可活检病变可以与 RECIST 1.1 响应的可评估病变相同
  • 先前癌症治疗有临床显着副作用的患者必须已恢复到 1 级或以下
  • 已知与拓扑异构酶 1 抑制剂以及本试验中使用的其他治疗剂结合的 HER2 抗体具有致畸作用；因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、在研究参与期间以及最后一次服药后至少 1 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） neratinib，或最后一剂 DS-8201a 后至少 7 个月，以较长者为准（仅限育龄女性 [WOCBP]）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及最后一次 neratinib 给药后 3 个月或完成 DS-8021a 给药后 4 个月（以时间较长者为准）使用充分的避孕措施
  • 无生育能力的女性定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月（在有疑问的情况下，血液样本同时促卵泡激素 [FSH] > 40 mIU/mL 和雌二醇 < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] 是确认的）是合格的. 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续接受激素替代疗法，则需要使用为有生育能力的女性概述的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法
  • 男性受试者不得在筛选开始和整个研究期间以及最后一次研究药物给药后至少 4 个月内冷冻或捐献精子。 在参加本研究之前应考虑保存精子
  • 从筛选时间到整个研究治疗期间，以及最后一次研究药物给药后至少 7 个月，女性受试者不得捐赠或取回卵子供自己使用
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损的参与者也有资格

排除标准：

• 除了研究中正在研究的药物（例如，护理标准、比较剂或联合疗法）外，以下药物、治疗和程序将在治疗期间被禁止。 如果受试者在研究期间接受以下任何一项，则必须通知申办者：

  • 其他抗癌治疗，包括 2 周或五个半衰期内的小分子靶向药物，以较长者为准； 3周内未指定的化疗（包括但不限于细胞毒性化疗、抗体药物偶联物、维甲酸治疗、激素治疗）； 4周内免疫治疗或单克隆抗体；和亚硝基脲类药物或丝裂霉素 C 在 6 周内（同时使用激素治疗非癌症相关疾病 [例如，治疗糖尿病的胰岛素和激素替代疗法] 是可以接受的）
  • 其他研究治疗药物
  • 4周内接受过大手术或放疗的患者； 2 周内的姑息性立体定向放射（已知转移部位的姑息性放射除外，只要它不影响反应评估或中断治疗超过剂量调整部分规定的最长时间）
  • 胸部放疗（本研究允许对已知的胸椎转移部位进行姑息性放疗）
  • 除了管理不良事件（本研究允许吸入类固醇或关节内类固醇注射）外，同时使用慢性全身性（静脉注射或口服）皮质类固醇或其他免疫抑制药物；本研究允许使用慢性替代剂量类固醇（例如，用于肾上腺功能不全的患者）
  • 需要间歇使用支气管扩张剂（如沙丁胺醇）的支气管肺疾病受试者将不会被排除在本研究之外
  • 由于担心重叠毒性，在研究治疗期间不允许同时使用氯喹或羟氯喹进行治疗。 如果绝对需要使用氯喹和羟氯喹治疗，则必须中断研究治疗。 如果使用氯喹或羟氯喹，则在重新开始研究治疗之前需要超过 14 天的清除期
• 有（非感染性）间质性肺病（ILD）/肺炎病史且需要类固醇治疗、目前患有间质性肺病/肺炎，或筛选时无法通过影像学排除疑似 ILD/肺炎的患者
• 因并发肺部疾病导致临床严重肺部损害的患者，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即 研究入组后三个月内出现肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病 (COPD)、限制性肺病、胸腔积液等），以及任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（即 类风湿性关节炎、斯耶格伦氏病、结节病等）或既往肺切除术
• 因与 DS-8201a、药物产品中的非活性成分或来那替尼具有相似化学或生物成分的化合物而发生过敏反应史的患者
• 对其他单克隆抗体有严重超敏反应史的患者
• 接受 CYP3A4 和 P-糖蛋白中度或强抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格。 避免与质子泵抑制剂和 P-糖蛋白底物同时使用。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 入组前 6 个月内有心肌梗死病史或症状性充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 II 至 IV 级）病史的患者
• 根据筛查三次 12 导联心电图 (ECG) 的平均值，校正 QT 间期 (QTc) 延长至 > 470 ms（女性）或 > 450 ms（男性）的患者
• 研究者认为患有具有临床意义的角膜疾病的患者
• 胸腔积液、腹水或心包积液需要引流、腹腔分流术或无细胞浓缩腹水回输治疗（CART）的患者。 （筛选评估前 2 周内不允许进行引流和 CART）（GC 适应症）
• 脊髓受压患者
• 感染不受控制需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药的患者
• 先前抗癌治疗的毒性未解决的患者，定义为毒性（脱发除外）尚未解决至等级 =< 1 或基线。 具有慢性 2 级毒性的受试者在与申办者医疗监督员或指定人员协商后，可能符合研究者的判断（例如，2 级化疗引起的神经病变）
• 研究者认为，药物滥用或任何其他医疗状况（例如具有临床意义的心脏或心理状况）的患者可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 DS-8201a 是一种与拓扑异构酶 1 抑制剂偶联的 HER2 抗体，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 DS-8201a 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 DS-8201a 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 既往接受来那替尼或 DS-8201a 治疗
• 以腹泻为主要症状的具有临床意义的慢性胃肠道疾病；基线 G2 或更严重的腹泻
• 无法吞服药片
• 患有活动性额外恶性肿瘤或可能影响正在治疗的疾病结果的额外恶性肿瘤个人病史的患者（既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或疗效评估由治疗研究者自行决定）
• 既往接受过同种异体器官移植（包括异体干细胞移植）的患者