Pacritinib(一种 JAK2/IRAK1/CSF1R 抑制剂)治疗异基因造血干细胞移植 (HSCT) 后难治性慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 的 I/II 期研究
背景:
慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 是一种免疫系统疾病,可能发生在接受过干细胞移植的人身上。 cGVHD 可影响多个器官并增加残疾和死亡的风险。 干细胞移植后需要新的治疗方法来治疗 cGVHD。
客观的:
在对先前治疗无反应的中度或重度 cGVHD 患者中测试药物(pacritinib)。
合格:
18 岁及以上患有中度或重度 cGVHD 且对先前 2 线或更多线治疗无反应的人。
设计:
参与者将被筛选。 他们将进行血液和尿液检查。 他们将接受心肺功能测试。 他们也可能进行 CT 扫描。 有些人可能有其他专门的测试。
参与者将每天在家中服用研究药物。 Pacritinib 是一种口服胶囊。 研究医生将确定剂量和时间表。
参与者将保留用药日记。 他们将记录每次服药的日期和时间以及任何错过的剂量。
参与者将在前 4 个月每 2 周访问一次诊所。 然后他们将每 4 周访问一次诊所。 他们将进行血液和尿液检查。 在某些访问期间,将重复其他筛选测试,参与者将填写有关其生活质量的问卷。 可以拍摄受 cGVHD 影响的皮疹和关节的照片。
参与者将提供唾液样本。 可选择对皮肤和口腔进行活组织检查。
如果没有出现副作用,参与者将服用 pacritinib 6 至 12 个月。 后续访问将持续长达 2 年。
研究概览
详细说明
背景:
- 慢性 GVHD (cGVHD) 是一种多器官疾病,其特征是免疫失调、器官功能受损和造血干细胞移植 (HSCT) 患者的存活率下降。
- JAK-STAT 通路在免疫细胞发育和功能中起着重要作用,包括抗原呈递细胞、B 细胞和 T 细胞,它的激活导致促进促炎细胞因子环境的级联。
- Pacritinib 是一种 JAK2/IRAK1/CSF1R/FLT3 抑制剂,在治疗骨髓增生性肿瘤(骨髓纤维化)和急性 GVHD 方面具有既定的安全性和有效性。
- Pacritinib 的免疫调节作用表明对 cGVHD 有治疗益处,而不会消除 HSCT 后的移植物抗白血病效应。
目标:
- 第一阶段:确定 pacritinib 在难治性 cGVHD 参与者中的安全性
- II 期:确定 pacritinib 在难治性 cGVHD 参与者中的疗效
合格:
- 根据 NIH 标准诊断和分期的中度或重度 cGVHD(异基因造血干细胞移植后)。
- cGVHD 对至少两种先前的全身治疗没有反应。
- 年龄大于或等于 18 岁。
- 如果参与者在入组时正在接受 cGVHD 的全身治疗,则他们必须在前 4 周内接受稳定或逐渐减量的剂量。
- 参与者必须具有足够的器官和骨髓功能。
设计:
- 这项 I/II 期研究将使用经过修改的 3+3 剂量递增设计,使用两个计划剂量水平的 pacritinib,然后在随机 II 期设计中进行小型疗效评估。
- Pacritinib 将在 28 天周期的第 1-28 天每天口服一次或两次(根据剂量水平)。
- Pacritinib 治疗将持续长达 12 个月。 cGVHD 反应将在 pacritinib 开始后 6 周、3、6、9 和 12 个月进行评估。 所有参与者都将在 pacritinib 开始后的 2 年内得到随访。
- 报名总人数上限为 30 人,累计上限为 50 人。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Steven Z Pavletic, M.D.
- 电话号码:(240) 760-6174
- 邮箱:sp326h@nih.gov
研究联系人备份
- 姓名:Rania S Hishmeh, R.N.
- 电话号码:(240) 858-3166
- 邮箱:rania.hishmeh@nih.gov
学习地点
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-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- 招聘中
- National Institutes of Health Clinical Center
-
接触:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- 电话号码:888-624-1937
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
-纳入标准:
- 根据 NIH 标准诊断和分期的中度或重度 cGVHD(异基因造血干细胞移植后)
对大于或等于 2 线的既往全身治疗无反应的 cGVHD。
先前全身治疗失败的疾病定义如下:
a) 对于既往含皮质类固醇的治疗方案,疾病:
i) 在达到 CR 后复发,或
ii) 取得 PR 后取得进展,或
iii) 在使用相当于 1 mg/kg/天的强的松至少 1 周后病情恶化,或
iv) 在使用相当于 0.5mg/kg/天的泼尼松至少 4 周后稳定且持久
b) 对于其他全身治疗,以下疾病:
i) 在达到 CR 后复发,或
ii) 取得 PR 后取得进展,或
iii) 尽管进行了 4 周的全身治疗,但仍稳定且持久
- Karnofsky 性能得分大于或等于 60%
- 男女不限,年龄>18岁。
- 如果参与者在入组时正在接受 cGVHD 的全身治疗,则他们必须在前 4 周内接受稳定或逐渐减量的剂量。
参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能:
- 中性粒细胞绝对计数 >=1,000/mcL
- 血小板 >=50,000/mcL
- 总胆红素
或者
- AST(SGOT)/ALT(SGPT)
- 肌酐清除率 >=50 mL/min/1.73 m^2 每 Cockroft-Gault
- 参与者接受移植的原发性恶性肿瘤在参加研究前已达到完全临床缓解和稳定 3 个月。
- 有生育能力的女性和性活跃的男性必须同意使用一 (1) 种高效(例如宫内节育器 [IUD]、激素、手术)或两 (2) 种有效的避孕方式(例如屏障法)在研究开始时、研究治疗期间以及最后一次研究药物暴露后至少 30 天。
- 参与者理解的能力和签署书面知情同意书的意愿。
排除标准:
- 活跃的急性 GVHD,定义为表现出当前的疾病体征或症状,没有任何慢性 GVHD(根据 NIH 共识标准,经典和晚期急性 GVHD);具有与重叠的急性 GVHD 和并发慢性 GVHD 一致的临床表现的参与者将有资格
- 在治疗开始前少于或等于 14 天内接受体外光分离疗法 (ECP)、ruxolitinib 或 ibrutinib 治疗。
- 活动性 HIV-1(可检测到 HIV 病毒载量),或乙型肝炎 (HBV) 和/或丙型肝炎 (HCV) 感染(在 HBV 核心抗体或表面抗体或 HCV 抗体阳性的情况下,HBV 或 HCV 病毒载量阳性)。
筛选时患有以下心脏病的参与者:
- 症状性充血性心力衰竭
- 不稳定型心绞痛
- 不受控制的心律失常
- QTc(F) 延长 >450 毫秒或其他增加 QT 延长风险的因素(即心力衰竭或长 QT 间期综合征病史)。
- 筛选时经胸超声心动图 (TTE) 的左心室射血分数小于或等于 50%。
- 使用 USA-ITS-NIH 方程计算的第一秒用力呼气容积 (FEV1) 小于或等于 39%(NIH 肺评分 3)定义为肺功能不佳的参与者。
- 在入组前一年内有持续出血证据、活动性出血体征/症状或严重出血并发症史的参与者。
- 与任何其他研究药物同时治疗。
- 同时使用强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂。
- 已知对 JAK 抑制剂过敏。
- 不愿接受输血者。
- 怀孕或哺乳。
- 患有任何活动性、不受控制的病毒、细菌或真菌感染的参与者被排除在外。
- 除非黑色素瘤皮肤癌或需要积极治疗的宫颈或乳房原位癌外的其他恶性肿瘤。
- 通过病史、体格检查和化学评估的不受控制的并发疾病或限制遵守研究要求的情况。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:非随机化
- 介入模型:顺序分配
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:第 2 组 - 低剂量
扩展剂量以评估 pacritinib 100 mg PO BID 的疗效
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Pacritinib 将以 100 mg 或 200 mg 片剂的形式给药,在 28 天周期的第 1-28 天每天口服两次(间隔 12 小时)。
早上和晚上应该在一天中大致相同的时间服用。
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实验性的:第 3 组 - 高剂量
扩展剂量以评估 pacritinib 200 mg PO BID 的疗效
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Pacritinib 将以 100 mg 或 200 mg 片剂的形式给药,在 28 天周期的第 1-28 天每天口服两次(间隔 12 小时)。
早上和晚上应该在一天中大致相同的时间服用。
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实验性的:增加治疗剂量
增加 pacritinib 的剂量以确认 cGVHD 的安全性
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Pacritinib 将以 100 mg 或 200 mg 片剂的形式给药,在 28 天周期的第 1-28 天每天口服两次(间隔 12 小时)。
早上和晚上应该在一天中大致相同的时间服用。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第一阶段:pacritinib 在难治性 cGVHD 中的安全性。
大体时间:60天
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每个剂量水平报告的毒性等级和类型。
将报告在 MTD 处具有 DLT 的患者比例的总体估计。
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60天
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第二阶段:总缓解率 (ORR)
大体时间:6个月
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按组分别报告的临床反应分数,每个队列都有单独的 95% 置信区间。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第一阶段:药代动力学(PK)
大体时间:每 3 个月一次,最多 12 个月的治疗
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PK 特性的次要终点包括 AUC、半衰期和稳态浓度等指标。
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每 3 个月一次,最多 12 个月的治疗
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第二阶段:安全
大体时间:每 3 个月一次,最多 12 个月的治疗
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从研究药物的第 1 天起确定的毒性,在第 4 个周期内每 2 周收集一次,然后在研究药物给药后的 30 天内每个周期收集一次。
AE 按类型和等级报告
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每 3 个月一次,最多 12 个月的治疗
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第 2 阶段:临床结果
大体时间:每 3 个月一次,最多 12 个月的治疗
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免疫抑制治疗的减少和/或停止率;器官系统的反应;响应时间;最佳反应持续时间;并且,无故障生存
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每 3 个月一次,最多 12 个月的治疗
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:Steven Z Pavletic, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 10000643
- 000643-C
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)?
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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