RP-3500 联合标准放射治疗对实体瘤癌症患者的研究

纳入标准：

• 经组织学证实的恶性肿瘤，至少有一个转移性病灶适合放疗。 骨骼、内脏和软组织都符合条件。
• ATM 突变（有害或 VUS；体细胞或种系；单等位基因或双等位基因）
• ECOG 体能状态 0-2
• 年龄≥18岁
• 预期生存期大于 6 个月
• 能够提供书面知情同意书的参与者或合法授权代表 (LAR)
• 有生育能力的患者必须同意采用有效的避孕方法
• 能够吞咽胶囊并保留口服药物

• 筛选时可接受的器官功能，如以下实验室数据所证明：

  1. 血清肌酐≤1.5 × 正常上限 (ULN) 或使用 Cockcroft-Gault 方程或通过 24 小时尿液收集计算的肌酐清除率≥60 mL/min
  2. 总胆红素≤1.5 × ULN 或 <3.0 × ULN（如果已知吉尔伯特病）
  3. 血清白蛋白≥2.5 g/dL
  4. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤2.5 × ULN，除非存在肝转移并被认为是 AST/ALT 升高的原因，在这种情况下，它们必须≤5 × ULN

• 筛选时可接受的血液学功能：

  1. 首次服用 RP-3500 后 7 天内没有红细胞或血小板输注或生长因子
  2. 血红蛋白≥9.5 g/dL
  3. ANC ≥1700 个细胞/mm^3
  4. 血小板计数≥130,000 个细胞/mm^3
• 将先前治疗或外科手术的所有毒性解决至基线或 1 级（神经病变、需要药物治疗的甲状腺功能减退症和脱发可解决至 ≤2 级除外）
• 在筛选时和第一次研究药物之前，对有生育能力的女性 (WOCBP) 进行阴性妊娠试验（血清或尿液）。 非 WOCBP 定义为 1) 足够的闭经时间 > 12 个月加上足够的 FSH 水平或 2) 手术或解剖不孕
• 有生育潜力女性伴侣和 WOCBP 的男性患者在参与研究期间必须遵循至少与临床试验促进小组 (CTFG) 建议一样保守的避孕方法（允许口服避孕药）。 WOCBP 必须在最后一次研究药物给药后 7 个月内遵循建议，男性患者必须在最后一次研究药物给药后 4 个月内遵循建议。 男性患者在参与研究期间以及最后一剂研究药物后的 4 个月内也必须避免捐献精子

排除标准：

• 先前对预期治疗部位进行过放射治疗
• 先前使用 ATR 或 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 抑制剂治疗
• 排除放疗的严重内科合并症
• 孕妇或哺乳期妇女
• 在整个方案治疗期间没有其他同时进行的全身治疗。 在方案治疗开始之前，患者可以接受其他全身治疗。 完成方案治疗后，患者还可以进行其他全身治疗
• 已知对 RP-3500 的任何成分过敏
• 尽管在首次服用 RP-3500 之前进行了充分治疗，但未控制的高血压（收缩压 [BP] ≥160 mmHg；舒张压 ≥100 mmHg）
• 患有活动性、不受控制的细菌、真菌或病毒感染的患者，包括乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病。 在模棱两可的情况下，病毒载量为阴性的患者可能符合条件。 健康且 AIDS 相关结果风险低的 HIV 血清反应阳性患者可被视为符合条件。 应评估和讨论 HIV 阳性患者的资格标准，并将基于当前和过去的 CD4 和 T 细胞计数、艾滋病定义病症（如机会性感染）的病史（如果有）以及 HIV 治疗状况
• 中度或重度肝功能损害（即 Child-Pugh B 级或 C 级）
• 研究者认为具有临床意义的心电图异常病史或存在，包括完全性左束支传导阻滞、二度或三度心脏传导阻滞，或研究者认为会增加风险的近期心肌梗死病史节律异常
• 室性心律失常的病史或室性心律失常的危险因素，例如结构性心脏病（例如，严重的左心室收缩功能障碍，左心室肥大），冠心病（有症状或诊断测试证实存在缺血），临床上显着的电解质异常（例如，低钾血症、低镁血症、低钙血症）或不明原因猝死或长 QT 综合征的家族史
• 目前使用众所周知可延长 QT 间期的药物进行治疗
• 不允许遵守方案和/或方案中概述的后续程序的心理、家庭、社会或地理条件
• 正在接受强 CYP3A 抑制剂或诱导剂、P-gp 抑制剂和/或 BCRP 抑制剂的患者
• 胚系纯合子 ATM 突变患者