鞘内双重检查点抑制 (IT-IO)

纳入标准：

• 根据欧洲神经肿瘤学会 (EANO) - 欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 标准（Le Rhun 等人，2017 年）新诊断确诊或可能的软脑膜转移。

• 经组织学证实（来自原发性肿瘤或来自转移性病变，包括在大脑中）的非小细胞肺癌，无可操作的致癌驱动突变或黑色素瘤。 程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达状态（来自原发性肿瘤或转移性病灶，包括脑）是可选的，但如果可用则应记录在案

  • 非小细胞肺癌患者的要求：非小细胞肺癌没有特定的可靶向致癌驱动改变：致敏表皮生长因子受体 (EGFR) 突变（外显子 19-del 和 21-L858R）、间变性淋巴瘤激酶 (ALK) ) 或 ROS 原癌基因 1 (ROS1) 重排。
• 根据研究者的判断，在入组时临床上有资格使用 nivolumab 和 ipilimumab 进行全身免疫治疗。 如果已经开始，全身治疗必须具有良好的耐受性，没有不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 级或以上的毒性，并且必须没有全身进展的证据，也没有全脑放疗的适应症。 在与研究协调员讨论后，特殊患者可以接受单独的鞘内免疫治疗。 根据研究者的决定，可以稍后在这些患者中开始全身免疫治疗。
• 先前接受过全身化疗的患者必须在治疗开始前至少 21 天接受过最后一次给药，接受过另一种研究药物的患者必须在治疗开始前至少 14 天接受过最后一次治疗。
• 签署知情同意书之日年满 18 岁，女性或男性。
• Karnofsky 性能状态 60 以上。
• 预期寿命 >8 周。 患有快速进展的全身性疾病的患者不符合条件。
• 患者可能会接受类固醇来控制与中枢神经系统受累相关的症状，但剂量必须稳定或减少，并且在过去 7 天内地塞米松（或等效物）每 24 小时 < 4 毫克。 患者应经历至少 7 天的神经系统症状稳定。 允许生理替代剂量的类固醇。

• 脑脊髓 MRI 标准（基于基线 MRI，在研究治疗开始前 14 天内进行）

  • MRI 可以是正常的或可以显示软脑膜转移，包括结节
  • 根据研究者的判断，没有脑脊液流动阻塞的证据
  • 共存的无症状脑转移

• 中枢神经系统放疗标准：

  • 对于直径 > 5 mm 的脑膜结节或伴发的脑转移瘤，允许通过立体定向放射疗法进行局灶性脑放射治疗。 经治疗的病灶不能作为研究治疗药物评价的靶点
  • 如果在入组前至少 14 天完成，则允许先前针对中枢神经系统转移的脑局灶性放疗，但治疗的病灶不能用作评估研究治疗的目标
  • 不允许进行计划性全脑放疗
  • 如果在入组前至少 3 个月终止，则允许先前对脑转移进行全脑放疗。
  • 不允许计划的或先前的颅脊髓照射
• 有生育能力的女性，包括在过去 2 年内有最后一次月经的女性，必须在第一次研究治疗药物给药前 24 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。
• 能够理解研究的要求，提供书面知情同意书和授权使用和披露受保护的健康信息，并同意遵守研究限制并返回进行所需的评估。
• 在任何与研究相关的干预之前，患者和研究者必须签署参与研究的书面知情同意书并注明日期。

排除标准：

• 与非小细胞肺癌以外的原发性肿瘤相关的软脑膜转移，无驱动突变或黑色素瘤。
• 无法进行颅脊髓 MRI 评估。
• 进行性脑实质转移被认为需要全脑放疗。
• 禁忌腰椎穿刺或植入心室装置。
• 既往鞘内化疗、鞘内免疫治疗或鞘内靶向治疗。
• 脑室腹膜分流术（除非通过具有开/关选项的心室装置进行鞘内治疗）。
• 需要在研究药物给药后 7 天内使用皮质类固醇（> 4 毫克每日地塞米松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 < 10 mg 每日泼尼松当量。
• 既往有肺炎病史或既往免疫疗法治疗的非血液学 >2 级毒性病史的患者。
• 研究药物开始前 7 天内发生活动性感染（全身或中枢神经系统）。
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV 抗体) 的已知阳性试验表明急性或活动性慢性感染。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 检测呈阳性的历史，即使抗逆转录病毒治疗具有完全免疫能力，因为 HIV 对联合纳武单抗加易普利姆玛的免疫反应的未知影响或这些药物的独特毒性谱HIV感染者用药。
• 在研究药物使用前 12 周内使用含有活病毒的疫苗预防传染病。
• 研究药物成分的过敏史和对任何单克隆抗体的严重超敏反应史。
• 不允许与其他全身性癌症衍生药物疗法同时治疗。 不允许同时进行其他鞘内治疗。
• 除本研究中正在调查的那些之外的任何研究性抗癌治疗。
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
• 打算在研究过程中怀孕。 怀孕的妇女。
• 母乳喂养且不同意在首次研究治疗前和方案规定的期间内停止哺乳的女性。
• 在研究期间不愿使用有效避孕方法的性活跃男性和有生育能力的女性。