儿童口服孟鲁司特治疗哮喘加重 (TEAM)

研究设计参数 设计：2 臂、3 期双盲随机对照试验 干预：口服孟鲁司特喷剂或相同的安慰剂 剂量递增：根据每组 5 名参与者后的药代动力学模型，剂量在 2 mg/kg 和 3 mg/kg 之间。

哮喘急性发作的儿童最常需要住院治疗，因为一些气道炎症通路对支气管扩张剂（即吸入沙丁胺醇）和全身性皮质类固醇 (CCS) 反应不完全，后者是自 1956 年以来唯一可用于哮喘发作的抗炎药物。 半胱氨酰白三烯 (LT) 是 CCS 和 β-激动剂无反应的重要原因。 LT 是由气道肥大细胞和嗜酸性粒细胞合成的炎症介质。 LT 合成是由病毒性呼吸道感染和空气过敏原引起的，这是儿童最常见的哮喘诱因。 尽管由这些触发因素诱导的一些炎症通路对 CCS 有反应，但 LT 介导的气道炎症对 CCS 没有反应。 此外，LT 引起不完全对 β 激动剂有反应的强烈支气管收缩。

大剂量口服孟鲁司特是解决这一关键需求的潜在候选药物。 孟鲁司特是一种有效的 LT 受体拮抗剂，经 FDA 批准，每日口服剂量为 4-5 毫克，用于治疗儿童慢性哮喘和过敏性鼻炎。 它也是一种有效的支气管扩张剂。 在中度和重度加重且对吸入沙丁胺醇反应不足的成人的随机对照试验 (RCT) 中，静脉内 (IV) 孟鲁司特导致所有受试者的肺功能快速（10 分钟内）和持续改善，未选择 CCS 无反应性. 这强调了在恶化期间减少 LT 介导的炎症的潜在临床影响。 然而，标准的 5 mg 口服剂量无法达到与这些 RCT 中使用的静脉注射剂量相当的血浆峰值水平 (Cmax)，并且静脉注射孟鲁司特不可用。

研究人员对急性加重儿童的初步药代动力学 (PK) 研究表明，40% 的参与者口服 30 毫克孟鲁司特（平均 1.0 毫克/千克）可达到 Cmax >1,700 纳克/毫升。 这是在上述成人 RCT 中使用剂量后预期的 Cmax。 研究人员对 17,069 名口服孟鲁司特儿童的数据进行的研究确定了高达 445 mg 或 18 mg/kg 的单次剂量的安全性。 这项研究的主要假设是，研究人员将通过检查 2 至 3 mg/kg 之间的 3 个递增剂量水平，确定可靠地达到 Cmax >1,700 ng/ml 的基于体重的口服孟鲁司特剂量。 将使用计算机化的 PK 指导剂量模型优化剂量递增，该模型将在 45 名随机接受孟鲁司特的每组 5 名参与者之后更新。 研究人员进一步假设，使用经过验证的急性哮喘强度研究评分 (AAIRS) 测量，高剂量孟鲁司特可显着降低哮喘发作的严重程度。

本研究的目的是对大剂量口服孟鲁司特进行适应性双盲随机对照试验，将 mg/kg 剂量水平在 2 mg/kg 和 3 mg/kg 之间递增，由 PK 指导剂量模型确定，添加到标准治疗与单独标准治疗相比，在吸入沙丁胺醇初始治疗后出现中度或重度恶化的儿童中。

假设 1：至少一个 mg/kg 剂量将可靠地达到 Cmax > 1,700 ng/ml。 假设 2 是随机分配到高剂量口服 MK 的参与者会有更大的临床改善。

假设 2：与对照组参与者相比，随机分配至高剂量口服孟鲁司特的参与者在治疗后 4 小时的经验证 AAIRS 有 2 分或更高的改善。

假设 3：在孟鲁司特接受者中，Cmax 预测 4 小时时 AAIRS 的变化，在调整治疗前恶化严重程度和使用尿液 LTE4 测量的全身白三烯应激后。

参与者将随机接受樱桃糖浆中的孟鲁司特洒剂或相同的安慰剂。 孟鲁司特 (MK) 剂量将从 2 mg/kg 开始。 每组 5 名参与者随机分配至 MK 后，将测量峰值 MK 血浆浓度 (Cmax)。如果在当前 mg/kg 剂量水平下，>14% 的参与者的 Cmax <1,700 ng/ml，则后续参与者组的 MK 剂量将增加。

纳入标准

• 经医生诊断患有哮喘的 4 - 12 岁儿童

• 在吸入沙丁胺醇初始治疗后出现中度或重度哮喘急性发作 (AAIRS >= 7) 到范德比尔特儿童医院 (VCH)

  o 根据急诊科 (ED) 方案，AAIRS >= 7 的患者放置了 IV 导管，可以抽血。

• 家长同意在 2-3 周内电话和/或邮寄跟进，以完成焦虑相关疾病筛查 (SCARED) 和副作用调查问卷。

排除标准

以下任何一项都不能让孩子注册此协议：

• 胎龄 < 34 周
• 急性或慢性肝病
• 对孟鲁司特过敏
• 有任何 Tanner 2 期或更大乳房发育迹象的女性
• 需要抗酸药物的胃食管反流
• 焦虑症、抑郁症和/或其他神经精神疾病的病史，注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) 除外
• 哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (CSSR-S) 问题 1 或 2 呈阳性
• 在 82 分儿童焦虑相关疾病筛查 (SCARED) 问卷中得分 >25
• 当前每天接受孟鲁司特（4 或 5 毫克）治疗的患者不会被排除在研究参与之外。

采血、急性哮喘强度研究评分 (AAIRS) 评分以及通过脉冲振荡法测量气道阻力（IOS，下文）将在之前（时间 0）和大约 2、3、4、6、12-18、给药后 18-24 小时（如果参与者有空）。 无法使用的原因包括但不限于从急诊室或医院出院以及参与者睡觉、执行其他程序、进食或被临床团队围捕。 如果参与者要在最后时间点之前出院，研究人员将尝试在出院前立即进行上述研究。

主要目标是确定口服孟鲁司特的最佳 mg/kg 剂量，该剂量将可靠地达到 Cmax（1,700 ng/ml），该血浆水平已被证明可显着改善有中度和重度急性哮喘发作。 为实现这一目标，研究人员将使用适应性、双盲随机对照试验进行大剂量口服孟鲁司特，其中 3 个递增剂量水平介于 2 mg/kg 和 3 mg/kg 之间，由 PK 指导的剂量模型确定。

考虑到每个 mg/kg 剂量下血浆水平的可变性，研究人员将使用血浆水平分布作为实现这一目标的主要统计指标。 在每组 5 名参与者被随机分配接受 MK 后，将进行血浆孟鲁司特测定，并根据无效标准确定后续组是否将以该剂量水平入组或转移到下一个剂量水平。 在研究了每个剂量水平后，将进行中期分析。

检验假设 1：

研究人员主要对估计孟鲁司特血浆浓度随时间的变化感兴趣，并将以数字和图形方式报告每个时间点的汇总统计数据。 他们还将总结 Cmax 的纵向测量值、达到至少 1,700 ng/ml Cmax 的受试者比例、达到 Cmax 的时间 (Tmax) 以及达到 1,700 ng/ml (T1700) 的时间。 虽然研究人员预计能够对所有受试者进行 24 小时监测，但主要分析将考虑至少抽血 4 小时以留出足够时间达到 Cmax 的受试者。

假设 1 的功效计算：本研究旨在检验假设 1，可能不足以检验假设 2 和 3。用于控制儿童哮喘和过敏症的每日剂量（4 - 5 毫克）口服孟鲁司特的 PK 研究鼻炎包括 12-32 名参与者。 研究人员在没有正式功效和样本量计算的情况下确定了这些研究的样本量。 考虑到这些因素，并与 FDA 合作，本研究的样本量已设定为该 RCT 每组 45 个样本。 对于此功效计算，研究人员考虑了成功找到至少 86% 的剂量水平参与者达到 Cmax >1,700 ng/ml 的剂量的概率。

首先要考虑的是 15 名参与者中至少有 13 名 (86.7%) 成功达到 Cmax >= 1,700 ng/ml 的情况。 成功识别此剂量的概率将取决于 p，即剂量导致 Cmax 高于 1,700 ng/ml 的真实概率。 如果 p=0.90，则研究人员有 82% 的能力观察到 15 名受试者的 13 次或更多次成功；如果 p=0.95，则调查人员有 96% 的能力观察到 13 次或更多次成功。 这些计算基于 N=15 的单尾累积二项式分布函数，但存在导致剂量水平 N 为 20、25 或 30 的结转的可能性。 对于 N=25 和 p=.9，调查人员有 76% 的能力观察到 22 次或更多次成功；如果 p=0.95，则观察到 22 次或更多次成功的概率为 97%。

其次，考虑需要升级的剂量不足的情况。 在这种情况下，在招募 5、10 或 15 名受试者后，当超过 2 名受试者的 Cmax 低于 1,700 ng/ml 时，研究人员将升级到下一剂量。 如果给定剂量在达到 1,700 ng/ml 以上的 Cmax 方面仅 50% 有效 (p=0.5)，则在 5、10 或 15 名受试者后分别有 50%、94% 或 99.6% 的可能性升级.

检验假设 2：

急性哮喘强度研究评分 (AAIRS) 是一个 0 - 16 分（16 分最严重）的床边严重程度评分，它包含多个恶化严重程度领域，并预测所有严重程度的预测 FEV1 百分比。 此外，AAIRS <3 预示着可以从急诊室安全出院。 AAIRS 是需要住院治疗的最佳替代指标，也是这项研究的结果衡量指标，研究人员可以在服用活性药物或安慰剂之前和之后的精确时间点准确测量。

将对随机分组的关键人口统计学和临床​​变量进行描述性分析，以评估随机分组。 主要分析将是给药后 4 小时 AAIRS 严重程度评分变化的线性回归（结果），其中治疗组指标作为感兴趣的预测指标并控制基线（治疗前）AAIRS 和尿白三烯 E4 浓度（a全身白三烯应激的测量）。 该模型将允许研究人员估计 AAIRS 评分变化的平均差异，治疗与对照，以及相应的 95% 置信区间。 使用治疗前 AAIRS 控制基线严重程度将提高估计治疗效果的精确度。 二次分析将用接受的孟鲁司特剂量代替治疗组的二元指标。 如果研究人员发现线性模型的假设不合适，他们将使用具有相同结果和预测变量的比例优势顺序回归模型。 比例优势模型将 Wilcoxon 秩和检验推广到回归设置，以估计与治疗效果对应的优势比。

功效和样本量考虑因素基于 45 名治疗对象和 45 名控制对象的固定样本量。 在之前的研究中，研究者发现治疗 4 小时后 AAIRS 评分变化的标准差为 2.97 分。 如果治疗组和对照组之间 AAIRS 评分变化的真实差异为 2 分，则将有 89% 的功效检测组间差异。 该检验将使用 0.05 的双侧显着性水平。

检验假设 3：

初始描述性分析将包括汇总统计和 AAIRS 4 小时变化的双变量相关性作为结果与 Cmax、治疗前恶化严重程度和尿液 LTE4 浓度。 双变量关联将使用黄土平滑线和 Spearman 等级相关性灵活拟合。 假设 3 将在多变量线性回归模型中进行检验，使用 AAIRS 严重程度评分的变化作为结果，Cmax、治疗前 AAIRS 和尿白三烯 4 浓度作为预测因子。 回归样条将根据需要包括在内，以根据需要允许预测变量和结果之间的非线性关联。 与假设 2 一样，如果发现线性模型的假设不合适，研究者将使用具有相同结果和预测变量的比例优势顺序回归模型。

功效和样本大小的考虑基于 45 名孟鲁司特接受者。 对于双变量相关性，将有 80% 的功效检测到 0.40 或更大的相关性（R 方为 0.16）。 对于多变量模型计算，如果假设恶化严重程度和白三烯应激解释了 AAIRS 严重程度评分中 20% 的变异性，那么将有 80% 的功效来检测 Cmax 是否解释了 AAIRS 严重程度评分中另外 12% 的变异性（R 平方提高 0.12）。 如果恶化严重程度和白三烯应激仅解释 AAIRS 严重程度评分变异性的 10%，那么将有 80% 的功效检测 Cmax 是否解释了 AAIRS 严重程度评分变异性的额外 14%（R2 改善 0.14）。 计算基于 0.05 的双侧显着性水平。