敗血症における分子およびタンパク質バイオマーカーの検証 (VAMp-sepsis)
バックグラウンド：
敗血症 (血液中毒) は、集中治療室への入院につながる生命を脅かす臓器機能不全を引き起こす感染に対する調節不全の宿主反応を特徴とする臨床症候群です。 それは通常、重度の感染に対する免疫系の過剰反応に起因する初期の有害な炎症を示します。 これは主要な医療問題であり、世界中で何百万人もの人々に影響を与えています。 英国では、年間 37,000 人以上が死亡しており、NHS には年間 25 億ポンドの費用がかかり、発生率は増加しています。 この負担に取り組むための広範な努力にもかかわらず、現時点では、この病気に対する特異的かつ効果的な治療法はありません。
敗血症は、重度の感染症によって引き起こされる生命を脅かす可能性のある状態です。 敗血症になると、感染部位だけでなく全身に炎症が起こります。 この広範な炎症は非常に有害な場合があります。 感染とは関係なく、他の状態でも同様の反応が起こることが知られています。
治験責任医師は、臓器不全を引き起こす重度の感染症 (重度の敗血症/敗血症および敗血症性ショックとしても知られる) の患者、および感染とは関係のない広範な炎症が臓器不全を引き起こす患者を募集しています。 この研究では、研究者は、敗血症の遺伝的および血液ベースのタンパク質マーカーの特定のグループが臨床医にこの状態を事前に警告し、治療によく反応している患者を強調できるかどうかを見つけたいと考えています.
敗血症に苦しむ患者の大部分は、ICU 滞在を生き延びて生きて退院することが知られていますが、これらの患者が長期的に、つまり自宅でしばらく過ごした後、どのように行動するかについてのデータは不十分です。 今日まで、観察された遺伝子および血液ベースのタンパク質マーカーが、これらの状態を生き延びた患者の機能状態を予測する能力に関する情報はほとんどありません。
調査の概要
詳細な説明
敗血症は、感染に対する宿主の反応の調節不全に起因する生命を脅かす臓器不全として定義されており、依然として重症患者の主要な死因であり、2017 年の WHO 決議に健康上の優先事項として含まれています。 敗血症における全身性炎症の臨床徴候と症状は、重度の炎症反応症候群（SIRS）などの非感染性の重篤な状態の症状と重複するため、この障害の診断は困難です。 心停止と火傷。 敗血症の早期かつ正確な診断は、患者の転帰を改善し、抗生物質の使用を減らすために重要です。 抗生物質の投与が遅れると転帰が悪化します。しかし、逆説的に、細菌感染のない患者に無差別に抗生物質を処方すると、罹患率と抗菌薬耐性の両方が増加します。 病院環境での不適切な抗生物質処方の割合は 30 ～ 50% と推定されており、改善された診断テストへのアクセスによって減少するでしょう。
現在、感染の存在と種類を広く判断できるゴールドスタンダードの臨床検査はありません。 新しいポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) ベースの分子診断は、血液培養から病原体を直接プロファイリングできますが、血液サンプル中の十分な数の病原体に依存するため、感度の問題に悩まされています。 それらはまた、個別の範囲の病原体の検出に限定されています。 その結果、宿主の免疫応答をプロファイリングする分子診断に注目が集まっています。 現在の敗血症のグループ分けは、ショックの存在、感染源、または臓器不全などの臨床基準に基づいていますが、そのようなグループ分けは、宿主の反応を引き起こす根底にある生物学を表していない可能性があります。 また、患者を新しい介入に適切に適合させることもできていません。 敗血症の不均一性が宿主応答の不均一性を真に反映している場合、これらの根底にある宿主応答タイプの特徴付けは、正確な敗血症治療を可能にするための基本となります。
集中臨床治療室（ICU）に入院した患者の3つのコホートにおける以前の多施設臨床的時間的研究。 (i) 院外心停止 (n=36 - SIRS グループ)) (ii) 肺敗血症 (n=84) (iii) 腹部敗血症 (n=64) および 30 人の健常対照者が、潜在的な宿主免疫バイオマーカーを検証しました。 これらのコホートからの 202 のサンプルを使用して、研究者は一連の遺伝子バイオマーカーを導出しました。これにより、重度の炎症を有する患者を識別し、幅広い臨床状態にわたって感染していない炎症から敗血症を区別することができます。 他のバイオマーカーは、他の目的で使用するために特定されています。 予後/重症度。 この作業から生じる当社の特許は出願され、PCT 段階に入りました。 これらの特許取得済みのマーカーから、17 の遺伝子の倹約的なセットがさらに詳しく説明されており、これらはさらに評価されています。 約 0.98 の値を持つ受信者動作特性/曲線下面積 (ROC) 分析を使用して、重度の炎症を正確に検出できる 2 つの遺伝子エンティティのサブパネルが特定されました。 すべての敗血症タイプから SIRS を識別するために、3 つまたは 4 つの遺伝子エンティティのパネルが特定されています (ROC 0.89-0.92)。 すべて感度または特異度範囲の設定に依存します。
入院患者と外来患者の両方の設定で、敗血症による炎症のより良い診断が必要です。 視力の低い外来患者の設定では、英国の抗生物質使用全体の約 80% に寄与し、敗血症性炎症プロセスを無害で自己制限的な状態から区別するための簡単な診断は、適切な抗菌剤の使用、適切なトリアージ、さらなる調査の回避、および適切なエスカレーション/アドミッション。 視力の高い環境では、非感染性炎症の原因を除外することが重要です。抗生物質処方の決定モデルには、感染していない非健康的な原因を含める必要があります。 私たちのような信頼性の高い診断では、感染していない炎症、敗血症、および相対的な健康状態の 3 つの症状すべてを区別する必要があります。 これは、診断/層別化機能の提供における大きな変化を表し、意思決定および患者管理経路を大幅に改善し、急性期医療および救命救急環境における抗生物質の過剰使用を潜在的に削減します。
これらのバイオマーカーは、mRNA とそれに対応するタンパク質の qPCR を介して独立したコホートで検証され、使いやすい臨床指向のスコアリング システムとともに、適切なさらなる認定を受けて、内部で展開できる完全なデータ パッケージを表します。および/または商用パートナーによるポイントオブケアデバイスの開発に活用されます。 この後者のオプションは、特許が適切な他のグローバルな地域へのテストの普及に役立つ可能性があります。
これらの調査結果をいくつかの方法で検証する緊急の必要性があります。実験室の科学者が募集された患者の臨床表現型に目がくらんでおり、臨床医が遺伝子発現データを認識していない、独立した患者コホートを使用します。
バイオインフォマティクス アプローチを使用して、既に公開されているデータセットの結果を検証する
このプロジェクトでは、さまざまなアプローチを使用して、人工ニューラル ネットワーク (ANN) および以前に公開されたデータセットのパラメトリック データ マイニングによって特定され、以前の十分に特徴付けられた臨床コホートから以前にさらに検証された、これらの新しい SIRS または敗血症関連バイオ マーカーを検証します。
- イングランド公衆衛生研究所は、qPCR アプローチを使用してバイオマーカー mRNA 発現を評価し、患者から精製した RNA と全血を制御します
- 公衆衛生イングランドとカーディフの研究所は、ELISA アッセイを使用してタンパク質バイオマーカーを評価します
- 外部協力者による血液のプロテオーム解析
ROC曲線分析および算術アルゴリズムおよび/またはその他の統計/バイオインフォマティクス手法を使用して、さらなるデータ分析が行われます。 十分に確立された方法を使用した特異性と感度、および正と負の予測値の評価も実施され、患者コントロールと疾患グループの識別におけるバイオマーカーパネルのパフォーマンスを評価します。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究場所
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Basingstoke、イギリス
- まだ募集していません
- Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust
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コンタクト：
- Stephen Kidd, PhD
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London、イギリス、SE1
- 募集
- Public Health England
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コンタクト：
- Elizabeth Coates
- 電話番号：01980612922
- メール：elizabeth.coates@phe.gov.uk
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主任研究者：
- Karen Kempsell, PhD
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Gwent
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Newport、Gwent、イギリス、NP20 3UB
- まだ募集していません
- Aneurin Bevan University Health Board
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コンタクト：
- Tamas Szakmany, MD, PhD
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主任研究者：
- Tamas Szakmany, MD, PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
市中感染性敗血症および敗血症性ショックの包含基準
- 年齢 => 18
- -症状の発症から72時間以内の入院および敗血症の臨床的徴候の発症
敗血症の診断
敗血症は、(1) 定義された感染病巣、および (2) SOFA>2、少なくとも 1 つの臓器固有の SOFA サブスコア =2 として定義されます。
- (1) 定義された感染病巣は、i のいずれかで示されます。 血液または無菌部位で増殖した生物 OR ii. 膿瘍または感染した組織 (例: 肺炎、腹膜炎、尿路、血管系感染症、軟部組織など）。
- (2) SOFA スコア基準は、付録 [7] に記載されています。
- 敗血症性ショックは、敗血症に加えて、65 mmHg 以上の平均動脈圧を維持するために昇圧剤の使用を必要とする低血圧の存在と定義され、適切な輸液蘇生後も 2 mmol/L を超える血清乳酸レベルが持続する [8]。
感染していない重症患者の包含基準
- 院外心停止後に ICU に入院した患者または 大外傷後に ICU に入院した患者 (ISS>12) または 膵炎後に ICU に入院した患者
- -少なくとも1つの臓器固有のSOFAサブスコア= 2で、SOFA> 2で定義された多臓器不全を持っています。
- -患者は、既知または疑われる感染症の治療のために抗生物質を受けてはなりません
- 患者は標準治療の一環として動脈カニューレ挿入をすでに受けているか、必要とする予定です
除外基準:
- 1. 免疫調節療法（例えば、メトトレキサート、プレドニゾロン > 5mg/日、または他の免疫抑制剤）をインデックス入院から 6 か月以内に受けている患者。 アクティブな HIV 感染または AIDS); 3.血液媒介性ウイルス感染症を併発している患者（例： B型またはC型肝炎） 4.過去の病歴に血液悪性腫瘍を有する患者; 5.慢性血液透析を受けている患者; 6. 固形臓器移植レシピエント; 7.生検、画像または内視鏡検査で肝硬変が証明された患者。 8. 基礎疾患の進行により90日以上の生存が見込めない患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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健康なボランティア
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主な目的は、私たちが提出したmRNAバイオマーカーの特許請求パネルの外部検証であり、炎症性およびSIRS/敗血症パネルでは、重度の炎症を有する個人を検出し、感染性と非感染性を区別するために、他の公開されたバイオマーカーパネルよりも優れた識別特性を持っています。臓器不全 (敗血症/SIRS) の起源。
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市中肺炎（敗血症）
臓器不全を伴う市中肺炎
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主な目的は、私たちが提出したmRNAバイオマーカーの特許請求パネルの外部検証であり、炎症性およびSIRS/敗血症パネルでは、重度の炎症を有する個人を検出し、感染性と非感染性を区別するために、他の公開されたバイオマーカーパネルよりも優れた識別特性を持っています。臓器不全 (敗血症/SIRS) の起源。
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腹部敗血症
腹膜の汚れによる腹部感染症、胆道感染症、尿路感染症による臓器障害
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主な目的は、私たちが提出したmRNAバイオマーカーの特許請求パネルの外部検証であり、炎症性およびSIRS/敗血症パネルでは、重度の炎症を有する個人を検出し、感染性と非感染性を区別するために、他の公開されたバイオマーカーパネルよりも優れた識別特性を持っています。臓器不全 (敗血症/SIRS) の起源。
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原因不明の感染症（敗血症）
臓器不全を伴う菌血症を含む、72時間未満の原因不明の感染
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主な目的は、私たちが提出したmRNAバイオマーカーの特許請求パネルの外部検証であり、炎症性およびSIRS/敗血症パネルでは、重度の炎症を有する個人を検出し、感染性と非感染性を区別するために、他の公開されたバイオマーカーパネルよりも優れた識別特性を持っています。臓器不全 (敗血症/SIRS) の起源。
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非感染性の原因に関連する臓器機能障害 (SIRS)
院外での心停止後に ICU に入院した患者または 大外傷後に ICU に入院した患者 (ISS>12) または 臓器不全を伴う膵炎後に ICU に入院した患者
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主な目的は、私たちが提出したmRNAバイオマーカーの特許請求パネルの外部検証であり、炎症性およびSIRS/敗血症パネルでは、重度の炎症を有する個人を検出し、感染性と非感染性を区別するために、他の公開されたバイオマーカーパネルよりも優れた識別特性を持っています。臓器不全 (敗血症/SIRS) の起源。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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mRNA発現レベル
時間枠：1日目 ICU・入院
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末梢血細胞からのmRNA発現レベル
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1日目 ICU・入院
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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死亡
時間枠：30日
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全死因死亡
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30日
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死亡
時間枠：90日
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全死因死亡
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90日
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健康関連の生活の質
時間枠：6ヵ月
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EuroQol グループ 5 ドメインアンケート (EQ-5D)。
ドメインの範囲は 1 から 5 です。
値が高いほど、サブドメインの健康状態が悪いことを示します。
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6ヵ月
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Sweeney TE, Shidham A, Wong HR, Khatri P. A comprehensive time-course-based multicohort analysis of sepsis and sterile inflammation reveals a robust diagnostic gene set. Sci Transl Med. 2015 May 13;7(287):287ra71. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa5993.
- Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
- Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, Machado FR, Schachter RD, Finfer S. Recognizing Sepsis as a Global Health Priority - A WHO Resolution. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):414-417. doi: 10.1056/NEJMp1707170. Epub 2017 Jun 28. No abstract available.
- Cohen J, Vincent JL, Adhikari NK, Machado FR, Angus DC, Calandra T, Jaton K, Giulieri S, Delaloye J, Opal S, Tracey K, van der Poll T, Pelfrene E. Sepsis: a roadmap for future research. Lancet Infect Dis. 2015 May;15(5):581-614. doi: 10.1016/S1473-3099(15)70112-X. Epub 2015 Apr 19. Erratum In: Lancet Infect Dis. 2015 Aug;15(8):875.
- Sweeney TE, Thomas NJ, Howrylak JA, Wong HR, Rogers AJ, Khatri P. Multicohort Analysis of Whole-Blood Gene Expression Data Does Not Form a Robust Diagnostic for Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit Care Med. 2018 Feb;46(2):244-251. doi: 10.1097/CCM.0000000000002839.
- Kempsell KE, Ball G, Szakmany T. Issues in biomarker identification, validation and development for disease diagnostics in Public Health. Expert Rev Mol Diagn. 2016;16(4):383-6. doi: 10.1586/14737159.2016.1133300. Epub 2016 Jan 22. No abstract available.
- Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, Angus DC, Rubenfeld GD, Singer M; Sepsis Definitions Task Force. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):775-87. doi: 10.1001/jama.2016.0289.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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