제2형 당뇨병의 치료 표적으로서의 수축(운동) 매개 포도당 섭취

목표 1: 제2형 당뇨병 환자에서 NO 기증자인 나트륨 니트로프루시드의 급성 주입이 휴식 시 다리 포도당 흡수를 증가시키는지 여부를 확인합니다.

30세에서 60세 사이의 남성 제2형 당뇨병 환자 20명을 본 병원과 광고를 통해 모집합니다. 포함 기준:

• 비흡연자
• 명백한 관상동맥 질환(스트레스 ECG)이 없음
• 체질량 지수 < 35kg.m-2
• 공복 혈장 포도당 > 7mmol.L-1 및/또는 > 11.1mmol.L-1의 75gm 경구 포도당 부하 혈장 포도당 수준
• 비약물 (다이어트 조절)

대퇴 동맥에 주입된 3회 누적 용량의 나트륨 니트로프루시드(0.1, 0.3 및 0.6 ug.kg-1.min-1, 용량당 10분)에 대한 다리 혈류(열조절) 및 포도당 섭취 반응(동맥-정맥 차이) 실험실에서 확립된 기술을 사용하여 평가합니다. 용량은 우리의 광범위한 미발표 관찰을 기반으로 하며 용량-반응 곡선의 선형 부분에 있고 전신 혈역학적 효과가 아닌 국소적 혈역학 효과를 유도하도록 계산되었습니다. 대조군으로서 우리는 또한 질산염 비의존성 혈관확장제인 Verapamil(Isoptin)(1, 3 및 6 ug.kg-1.min-1)에 대한 반응을 평가할 것입니다. 복용량). Verapamil은 평활근에 직접 작용하여 혈관 확장을 일으키는 칼슘 채널 길항제입니다. 용량은 유사한 혈류 반응을 제공하도록 적정될 것이며 두 약물은 60분 휴약 기간으로 무작위 순서로 투여될 것입니다. Verapamil 용량은 파일럿 실험에서 결정됩니다. 외측광근 생검은 기준선에서 그리고 각 약물의 최고 용량 이후에 수행되고 cGMP 및 GLUT-4 전좌가 측정됩니다.

단일 Vastus lateralis 생검은 2형 당뇨병 환자에 대한 비교로 수행됩니다.

의의: 이 연구는 급성 산화질소 보충이 제2형 당뇨병 환자에서 근육 GLUT-4 전좌 및 포도당 흡수를 자극하는지 여부를 결정할 것입니다.

파일럿 연구: 건강한 지원자에서 경구 질산염이 호기 NO 수준을 증가시키는지 여부를 확인하고 호기 NO를 증가시키는 데 어떤 약물이 더 효과적인지 결정하기 위해 이소소르비드 모노나이트레이트(ISMN)와 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트(PETN)를 비교합니다.

18세에서 65세 사이의 건강한 남성 지원자 15명(의료 검진을 통해 결정됨)을 광고를 통해 모집합니다. 건강한 대조군의 포함 기준은 다음과 같습니다.

• 비흡연자
• 명백한 관상 동맥 질환 (ECG) 없음
• 체질량 지수 < 30kg.m-2
• 공복 혈장 포도당 < 6.1mmol.L-1
• 약을 쓰지 않은

혈액 샘플을 채취하고 경구 포도당 내성 검사(OGTT)를 실시합니다. Alfred Respiratory Department의 Bruce Thompson 박사와 공동으로 기준 호기 산화질소(NO) 및 폐 혈류를 측정합니다. SNP(Sodium nitroprusside)는 알려진 NO 기증자이며 양성 대조군으로 사용됩니다. 기준선 측정에 따라 참가자는 SNP(30분에 걸쳐 0.3ug/kg/min에서 최대 3ug/kg/min까지 적정)의 정맥(팔뚝 정맥) 주입을 받습니다. 혈압은 자동 혈압계를 사용하여 전체적으로 모니터링됩니다. 주입 후 호기된 NO 및 폐 혈류가 측정됩니다.

참가자는 ISMN과 PETN이 호기 NO 수준을 증가시키는지 여부를 결정하고 이와 관련하여 어떤 약물이 더 강력한지 결정하기 위해 연구의 두 번째 단계를 시작합니다.

방문 2, 3 및 4: 참가자는 무작위 라틴 사각형 디자인으로 다음 각 연구 약물을 받게 됩니다.

• 방문 2, 3 또는 4의 아침에 1회 위약 투여,
• 방문 2, 3 또는 4의 아침에 1회 투여된 서방형 ISMN 모노니트레이트(120mg); &
• 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트(방문 2, 3 또는 4의 아침에 1회 투여된 160mg).

각 치료/방문 사이에 7일 휴약 기간이 있습니다. 참가자는 각 연구 약물을 투여한 후 3시간 동안 호기 NO, 폐 혈류 및 OGTT를 반복적으로 측정하게 됩니다. 참가자가 NO 대사 산물(예: 아질산염/질산염, 니트로소티올, 니트로소헤모글로빈). 질산염 약물은 때때로 두통 및 현기증과 관련이 있습니다. 두통은 파라세타몰로 치료할 수 있습니다.

기준선 및 치료 후 종점은 다음과 같습니다.

• 75g 경구 포도당 부하 후
• 내쉬는 NO 수치
• 폐혈류

의의: 가장 효과적인 NO 기증자가 결정되면 목표 2에 설명된 만성 질산염 연구에 활용될 것입니다.

목표 2: 12주 동안의 만성 질산염 요법이 제2형 당뇨병 환자에서 포도당 내성과 HbA1c를 개선하는지 여부를 확인합니다.

30세에서 60세 사이이고 목표 1에 명시된 포함 기준을 충족하는 20명의 남성 2형 당뇨병 피험자가 우리 클리닉과 광고를 통해 모집됩니다. 환자는 지속성 질산염 요법(매일 이소소르비드 모노니트레이트 60mg, Imdur)과 위약(교차 설계)으로 12주간 치료하도록 무작위 배정됩니다. 기본 엔드포인트는 다음과 같습니다.

• 당화혈색소(HbA1c)
• 휴식 시 전신 포도당 섭취(안정적 포도당 추적자 방법론, (39-41))
• 75gm 경구 포도당 부하 후(0-2시간) 전신 포도당 흡수(추적자 방법론)
• 골격근 cGMP 및 GLUT-4 전위(포도당 부하 전후의 외측광근 생검)
• 골격근 글리코겐, 젖산염, 인산크레아틴, 크레아틴 및 ATP 의의: 이 연구는 만성 질산염 요법이 GLUT-4 전좌/포도당 흡수를 증가시키고 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 유익한 효과가 있는지 여부를 결정할 것입니다.

목표 3:

AMP 유사체인 AICAR의 급성 주입이 제2형 당뇨병 환자의 휴식 시 다리 포도당 흡수를 증가시키는지 여부를 확인합니다.

30세에서 60세 사이의 20명의 건강한 남성과 20명의 남성 제2형 당뇨병 환자가 우리 클리닉과 광고를 통해 모집될 것입니다. 당뇨병 환자의 포함 기준은 다음과 같습니다.

• 비흡연자
• 명백한 관상동맥 질환(스트레스 ECG)이 없음
• 체질량 지수 < 35kg.m-2
• 공복 혈장 포도당 > 7mmol.L-1 및/또는 > 11.1mmol.L-1의 75gm 경구 포도당 부하 혈장 포도당 수준
• 비약물 (다이어트 조절)

AICAR(1 mg.kg-1.min-1, Clinalfa, Switzerland)는 실험실에서 확립된 기술을 사용하여 평가됩니다. 대조군으로서 용량 반응 곡선(60분)을 시작하기 전에 비히클(식염수) 주입에 대한 반응도 측정합니다. 혈장 유리 지방산, 글리세롤, 트리글리세리드 및 젖산염을 측정하고 혈액 가스를 측정하여 호흡 지수를 평가합니다. 외측광근 생검은 기준선과 AICAR 이후에 수행되며 다음 매개변수가 정량화됩니다.

• AMPK 활동
• nNOS 인산화
• NOS 활동
• GLUT-4 전위