절단 부위 통증 치료를 위한 강화 자가 지방 이식 (AMP-5)

외상성 절단은 널리 퍼져 있으며 부상당한 전사들에게 많은 어려움을 안겨줍니다. 최근 간행물에 따르면 현재 분쟁 중에 950명 이상의 군인이 전투 관련 절단을 겪었고 그중 15%는 초기 부상 후 12주 이상 경과한 후에 발생했습니다(1). 업데이트된 통계에 따르면 절단 수술을 받은 사람의 수는 1050명이 넘습니다(개인 커뮤니케이션, COL Paul Pasquina, 정형외과 및 재활 통합 부서장, Walter Reed National Military Medical Center-WRNMMC). 부상당한 전사가 절단 후 최적의 기능을 얻을 수 있는 능력은 보철물을 성공적으로 장착하고 적응하는 능력에 가장 많이 좌우됩니다. 급성기를 벗어나면 많은 절단 환자들이 보철물을 착용할 때 뼈 구조 위의 얇은 연조직 덮개 또는 연조직으로 잘 채워지지 않은 말초 신경 때문에 고통을 겪습니다. 외인성 절단단 통증은 일반적으로 보철 소켓 또는 기타 보철 구성 요소와 관련된 기계적인 기원입니다. 종종 절단단 조직의 내성과 연조직에 대한 보철 부하 사이의 불일치로 인해 발생합니다. 이 민감도는 과도한 외부 기계적 부하에 노출된 절단된 신경의 표면 신경 줄기 또는 신경종에 의해 종종 강조됩니다(2). 잘못된 소켓 인터페이스, 이차 피부 손상 및/또는 통증은 기능을 심각하게 제한할 수 있습니다.

이것은 매우 어려운 임상적 문제를 나타내며 역사적으로 가능한 경우 임상 절차는 뼈의 단축, 긴 흉터 및 장기간의 치유와 관련된 절단 부위의 외과적 수정을 포함하는 것입니다. 무릎 아래 절단을 무릎 위 절단으로 전환해야 하는 경우 심각한 기능적 영향이 있습니다. 품질이 좋지 않은 절단 부위의 국소 조직(예: 흉터가 있거나 피부 이식편으로 덮음) 원거리 근육 피판이 필요할 수 있습니다(3,4). 이러한 플랩은 혈관의 미세혈관 문합을 사용하여 절단 부위로 옮겨야 할 수 있습니다. 절차는 고도로 침습적이며 근육 기증자 부위의 기능 감소, 기형 및 상처 치유 문제의 위험을 추가할 수 있습니다. 하지 플랩의 실패율은 18.5%까지 높을 수 있습니다(5, 6). 플랩 궤양 비율은 이러한 체중 부하 플랩에서 더 높은 경향이 있으며, 피부와 근육이 없는 플랩은 기능을 개선하기 위해 종종 이차 축소 절차가 필요하며 고통스러운 신경종은 드물지 않습니다(6,7).

추가 사지 단축, 긴 흉터, 장기간의 회복 및 상당한 기증자 부위 이환율 없이 절단 부위에서 새로운 연조직 패딩의 최소 침습 생성을 허용하는 임상 솔루션은 부상당한 전사들과 임상을 바꾸다.

잠재적인 해결책으로 자가 지방 이식. 자가지방이식은 5mm 이하의 절개창을 통해 지방흡입을 통해 복부나 허벅지에서 지방조직을 채취하는 최소침습 수술법입니다. 그런 다음 리포애스퍼레이트를 처리하여 지방 분획을 농축하고 공여 부위에 재주입합니다. 이 수술 절차는 단일 수술 절차로 환자 자신의 조직을 즉시 이식하는 것입니다. 다음과 같은 장점이 있습니다.

• 최소 접근 절개
• 상당한 양의 조직(수백 그램의 조직)을 옮길 수 있는 능력
• 이전 수술 절차 및 하드웨어 유무 설정에 사용할 수 있습니다.
• 일반적으로 외래 시술로 시행
• 이식편 수확 부위에서 기증자 부위 이환율 최소화
• 보다 침습적인 수술 절차에 비해 위험이 낮습니다.
• 필요한 경우 동일한 기증자 사이트를 사용하더라도 여러 번 반복할 수 있습니다.

자가 조직의 이식은 새로운 개념이 아니지만 근육, 지방 및 피부의 다양한 조합을 사용하는 많은 유형의 피판에서 보았던 또 다른 방법이 잘 문서화되어 있습니다. 조직 피판은 다양한 위치에서 제공되며 원하는 결과를 얻기 위해 다양한 방식으로 사용됩니다. 플랩은 자체 혈액 공급이 있고 피부 이식보다 더 탄력적이며 일반적으로 피부 톤과 질감에 더 잘 맞을 수 있기 때문에 미용적 관점에서 훨씬 더 나은 결과를 생성합니다. 윤곽 결함을 채우기 위해 조직 "벌크"가 필요할 때 피부 플랩도 더 나은 선택입니다. 분명한 장점은 자가 조직 대 이종 이식편 및 동종 이식편을 사용하는 것입니다. 각각은 거부 및 부작용의 알려진 위험이 있습니다.

문헌은 엉덩이(비슷한 체중 부하 해부학적 부위)의 임상 지방 이식이 최대 2년 이상까지 약 75%의 유지율로 안전하고 효과적으로 수행될 수 있음을 명백하게 입증했습니다(23-25). 지방 이식 기사에 대한 OVID 데이터베이스 검색에서 9000개 이상의 기사가 광범위한 임상 상황에서 지방 이식의 사용을 언급했습니다. 특히 이 응용 프로그램과 관련하여 100개 이상의 참고 문헌이 이 제안과 관련되었으며 아래에 제공되었습니다.(26-132)

연구자들은 절단 부위의 통증과 보철 적합도 불량을 해결하기 위한 최소 침습적 자가 지방 이식의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 제안합니다. 이 수술 절차는 피험자 자신의 조직을 즉시 이식하는 것과 관련되며 FDA의 감독을 필요로 하지 않습니다. 중요한 것은 지방 이식 절차의 재생 의학 세포 치료 수정을 보다 전통적인 지방 이식 준비와 비교하기 위해 지방 간질 세포로 작업하는 우리의 지식과 전문 지식을 사용할 것입니다.

지방이식과 관련된 가장 큰 문제는 예측할 수 없는 지방이식 흡수율입니다. 이것은 재생 지방 조직이 새로운 혈액 공급을 빠르게 개발하는 능력과 관련이 있을 수 있습니다. 본 연구에서는 자가지방줄기세포로 지방이식을 강화하는 재생의학접근법(기질세포 농축지방이식)을 시험할 것이다. 이것은 시간이 지남에 따라 이식편 유지를 개선하고 잠재적으로 기능적 결과를 향상시키는 역할을 할 수 있습니다.

지방 이식편의 수정된 준비는 시간이 지남에 따라 이식편 보유를 증가시키기 위한 노력으로 이식 재료에 내인성 간질 세포를 집중시키는 것을 포함합니다. 지방이식에 사용되는 흡인 지방재는 성숙한 지방세포, 소량의 섬유조직, 미성숙 지방기질세포(ASC)로 구성됩니다. 이 지방 간질 세포는 성숙한 지방 세포와 혈관 요소를 뒤집는 역할을 하는 비지질 함유 세포의 혼합 집단입니다. 내피 전구체 세포 및 다계열 전구 세포뿐만 아니라 "지방전구 세포"가 발견됩니다. 참고로 ASC는 저산소 상태에서 스트레스를 받을 때 혈관신생을 자극하는 것으로 나타났으며 이러한 세포는 지방 이식편의 치유 및 체적 유지에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 요시무라 등 알. (133)은 지방 흡입 캐뉼라(즉, 지방 이식을 위한 지방 채취 방법)로 흡인된 지방이 전체 지방에 비해 ASC에서 부족하다는 것을 발견했습니다. 이는 ASC의 대부분이 무딘 캐뉼라로 지방 흡입 수술을 한 후 기증자 부위에 온전하게 남아 있는 더 큰 혈관 주위에 위치하기 때문입니다. 리포애스퍼레이트에서 ASC의 상대적 부족은 시간이 지남에 따라 지방 이식 재흡수 문제를 설명할 수 있습니다. ASC로 리포애스퍼레이트를 풍부하게 하면 혈관신생이 증가하고 따라서 지방 이식 보존이 증가해야 합니다. 이 세포 치료 접근법은 혈관신생 인자를 분비하고 성숙한 지방세포로 분화하는 ASC의 타고난 능력을 이용합니다. 개선된 혈관 내성장은 개선된 이식 체적 유지 및 우수한 재건 결과를 가져올 수 있습니다.

University of Pittsburgh의 우리 그룹은 Dr. Rubin(지방 줄기 세포 센터의 공동 책임자)이 이끄는 NIH 자금 지원 프로그램에서 ASC 추출을 위해 임상적으로 유용하고 확장 가능한 GMP 방법을 개발했습니다. 세포 처리를 위한 임상 실험실. 우리는 현재 Armed Forces of Regenerative Medicine(AFIRM)과 함께 전액 지원 프로젝트를 시작하고 있습니다. 우리는 안면 외상 재건을 위해 ASC 강화 지방 이식을 수행하기 위해 추출 기술을 활용하고 있으며 이는 우리 기관에서 IRB 승인을 받았습니다. 이 프로세스는 CFR(21CFR1271.10) 섹션 361에 따라 인간 세포, 조직 및 세포 및 조직 기반 제품(HCT/P) 지침에 따라 규제됩니다. HCT/P 치료법은 IND(Investigational New Drug) 신청서 제출 요건에서 면제됩니다.

이 프로젝트 제안을 위해 우리는 재건 지방 이식, 하지 재건, 물리 의학 및 재활, 보철 디자인, 영양 ​​지원 및 심리 사회적 결과 평가에 대한 전문 지식을 포함하도록 팀을 확장했습니다. 외상 후 안면 재건을 위한 자가 지방 이식의 초기 성공(분석 진행 중)을 감안할 때, 지방 기질 세포로 이식편을 풍부하게 하지 않아도 이 요법이 사지 통증 치료에 효과적으로 적용될 수 있다고 생각합니다. 이 절차는 팔다리에 큰 절개가 없고 5mm 미만의 작은 포트 부위만 외래 환자 기준으로 수행할 수 있습니다. 이것은 기존 치료법의 완전히 새로운 실험적 적용이라는 점에 유의하십시오.