대동맥 협착증에서 혈관신생과 섬유증

인테그린

인테그린은 세포간 접착 및 신호 전달을 담당하는 분자 그룹입니다. 이들은 18개의 서로 다른 α 및 β 서브유닛으로 구성된 헤테로다이머 수용체의 수퍼패밀리를 포함합니다. 조합하여 그들은 다양한 생리학적 및 병태생리학적 기능을 가진 24개의 서로 다른 수용체 아형을 생성할 수 있습니다. αvβ3 수용체는 성숙한 내피 세포에서 낮은 수준으로 발견되는 인테그린이지만 활발히 성장하는 혈관의 내피 세포에서는 현저하게 상향 조절됩니다. 이전에는 비트로넥틴 수용체로 알려져 있었지만 이후에 피브리노겐, 피브로넥틴, 라미닌, 트롬보스폰딘, 폰 빌레브란트 인자 및 특정 콜라겐 아형을 비롯한 많은 다른 리간드에 결합하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 특징은 αvβ5 인테그린 수용체에서도 볼 수 있으며 두 수용체 모두 이러한 리간드에 존재하는 아르기닌-글리신-아스파르테이트(RGD) 모티프를 인식합니다.

1.1.2 심혈관 질환에서 αvβ3 및 αvβ5 인테그린의 역할

αvβ3 및 αvβ5 수용체의 발현은 다수의 질병 상태에서 상향 조절되며 이는 종양 성장 및 전이와 관련된 혈관신생에서 특히 잘 특징지어진다. 그러나, 심근경색, 죽상동맥경화증, 재협착증, 대동맥 협착증 및 동맥류 질환을 포함하는 심혈관 질환에서 상대적으로 연구되지 않은 많은 잠재적인 역할이 이 인테그린 경로에 있습니다.

1.1.2.1 대동맥 협착증

대동맥 협착증은 섬유 조직의 축적과 세포외 기질의 리모델링으로 인해 광범위한 판막 비후를 특징으로 합니다. 판막의 세 층 모두에서 풍부한 섬유아세포 유사 세포가 발견되며 일반적으로 판막 간질 세포라고 합니다. 이들 세포의 소집단은 판막 내의 염증 활동에 의해 활성화되고 근섬유아세포로 분화됩니다. 섬유아세포가 정상 판막에서 콜라겐 합성을 조절하는 반면, 근섬유아세포는 협착 판막 내에서 관찰되는 가속화된 섬유증의 원인이 됩니다. 또한, 매트릭스 금속단백분해효소는 근섬유모세포 및 염증 세포에 의해 분비되며, 판막엽 기질의 재구성에서 중요하고 복잡한 역할을 합니다. 이미 지적한 바와 같이, 섬유모세포의 활성화 및 근섬유모세포로의 분화는 αvβ3 및 αvβ5 수용체 발현에 의존한다. 또한, 경동맥 죽상동맥경화증의 상황을 반영하여 중증 대동맥 협착증 환자는 높은 발생률(78%)을 가지며 이는 혈관신생 및 보다 빠른 질병 진행과 관련이 있습니다.

조직병리학적 연구는 섬유증이 대동맥 협착증에서 좌심실 비대 과정의 필수적인 부분임을 확인했습니다. 근섬유아세포는 심근에 침투하여 콜라겐 유형 I 및 III을 포함한 세포외 기질 단백질을 분비합니다. 섬유증 영역은 근세포 아폽토시스 영역과 함께 국소화되는 것으로 관찰되며 섬유증은 근세포 사망 및 손상 후 반흔의 형태로 발생하는 것으로 제안되었습니다. 판막의 섬유증과 마찬가지로, 레닌-안지오텐신 시스템, 변형 성장 인자-베타, 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 이들의 조직 억제제 활동의 불균형이 모두 이 과정에 관련되어 있습니다. 중등도 또는 중증 대동맥 협착증 환자의 최대 38%의 심근에서 섬유증의 중간 벽 패턴이 관찰되었으며 더 진행된 비대 반응과 관련이 있습니다. 중요한 것은 벽 중간 섬유증과 관련된 사망률이 8배 증가한다는 것입니다.

1.1.2.2 죽상경화증 및 재협착증

죽상경화증의 발달은 동맥벽에서 산화된 지질, 염증 세포 침윤 및 평활근 세포 이동의 복잡한 상호 작용으로 인해 발생합니다. 죽상동맥경화반은 일단 형성되면 진행되고 파열되어 급성 심근경색 및 뇌졸중의 임상적 징후로 이어질 수 있습니다. 플라크 파열과 관련된 특징에는 얇은 섬유질 캡, 지질이 풍부한 웅덩이 및 플라크내 출혈이 포함됩니다. 실제로, 플라크 파열은 특히 플라크 신생혈관형성 및 혈관-내피 성장 인자 발현과 연관되어 불안정성이 혈관신생에 의해 유도될 수 있음을 시사합니다. 따라서, αvβ3 및 αvβ5 수용체의 상향 조절은 플라크 취약성에 대한 신규 마커 및 잠재적인 치료 표적을 나타낼 수 있다.

1.1.3 플루시클라타이드

Fluciclatide는 양전자 방출 단층 촬영으로 종양 혈관 신생을 감지하기 위해 최근에 18F-radiotracer로 개발된 RGD 함유 고리형 펩티드입니다. 이는 αIIbβ3 수용체(EC50 281 nM)와의 최소 교차 반응성으로 각각 11.1 및 0.1 nM의 친화도(EC50)를 갖는 αvβ3 및 αvβ5 수용체에 대해 매우 선택적입니다. 전임상 종양 연구는 18F-플루시클라타이드가 교모세포종에 의해 흡수되고 이것이 항혈관신생 티로신 키나제 억제제인 ​​수니티닙에 의해 억제됨을 입증하여 혈관신생 영역에 대한 플루시클라타이드의 특이성을 확인했습니다. 1상 임상 시험에서 평가되었으며 안전하고 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌습니다.

1.1.4 목표

지금까지 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체를 표적으로 하는 방사성 추적자의 적용을 조사하는 많은 전임상 연구가 있었습니다. 이러한 추적자의 임상적 적용은 종양 내에서 혈관신생을 평가하는 방법으로서 종양학에 크게 제한되었습니다. 여기에서 우리는 판막 및 심근 섬유증의 척도로서 대동맥 협착증 환자의 혈관 신생 및 섬유증을 평가하기 위해 αvβ3 및 αvβ5 수용체 방사성 추적자, 18F-플루시클라타이드의 역할을 탐구하고자 합니다. 이 환자 그룹은 공존하는 대동맥 죽종이 있을 것이며 이것은 죽상경화증에서 추적자 섭취의 기회 평가를 제공할 것입니다. αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체 발현이 특정 질병 과정에 특정한지 여부를 결정하기 위해 다양한 심혈관 상태를 평가하는 것이 중요하다고 생각합니다. 성공한다면 이러한 예비 데이터는 특정 질병 영역과 새로운 치료 개입에 대한 보다 자세한 탐색을 허용할 것입니다. 현재, 플루시클라타이드는 임상적 사용에 대해 허가 또는 승인되지 않았으며 대동맥 협착증의 병태생리학을 탐색하기 위한 조사 약제로 여기에서 사용되고 있습니다.

1.2 원래의 가설

우리는 18F-플루시클라타이드가 두 가지 주요 심혈관 질환 영역인 대동맥 죽상경화증 및 대동맥 협착증에서 사람의 생체 내 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체의 발현을 확인할 수 있다고 가정합니다. 구체적으로, 우리는 18F-플루시클라타이드가 다음을 수행할 것이라고 가정합니다.

1. 대동맥 죽상경화판으로 흡수됩니다.
2. 활성 혈관신생 및 섬유증의 정도와 상관관계가 있는 대동맥 협착증 환자의 대동맥 판막 및 심근에서 입증 가능한 흡수를 보여줍니다.

6.1 대동맥 협착증에서 혈관신생 및 섬유증

대동맥 협착증은 상당한 좌심실 비대 및 예후를 예측하는 심근 섬유증과 관련이 있습니다. 좌심실 비대 및 관련 섬유증은 또한 본태성 고혈압을 비롯한 여러 다른 상태에서 불리한 심혈관 사건의 주요 위험 요소입니다. 심장 자기 공명 영상은 심근 섬유증의 존재를 평가하는 표준 방법이지만 반드시 섬유화 과정의 진행 중인 활동을 나타내는 것은 아닙니다. 이 연구에서 우리는 압력 과부하 좌심실 비대의 모델로서 대동맥 협착증 환자에서 18F-플루시클라타이드의 흡수를 평가할 것입니다. 우리는 또한 이것이 섬유증 및 혈관신생 영역을 갖는 것으로 나타났기 때문에 대동맥 판막에서 18F-플루시클라타이드의 흡수가 있는지 여부를 결정할 기회를 잡을 것입니다.

모든 연구 환자와 건강한 지원자는 혈액 샘플링, 심초음파, 양전자 방출 및 18F-플루시클라타이드를 사용한 컴퓨터 단층 촬영 스캔과 가돌리늄 후기 증강 평가를 통한 심장 자기 공명 영상을 받게 됩니다. 18F-플루시클라타이드 주사 후, 환자는 혈역학적 매개변수 관찰을 포함하는 표준 임상 접근법을 사용하여 모니터링될 것이며, 이것은 출발할 때까지 연구 방문 내내 계속될 것입니다. 대동맥 판막 교체 수술을 받는 환자의 경우 대동맥 판막 조직을 유지하고 스캔 결과를 비교하기 위해 좌심실 심근의 3mm 트루컷 생검을 얻습니다.

건강한 지원자 환자는 반복 평가를 받지 않습니다. 대동맥 협착증 환자는 초기 스캔으로부터 1년에서 2년 후 반복적인 혈액 샘플링, 후기 가돌리늄 증강 및 심초음파 평가와 함께 심장 자기 공명 영상을 위해 다시 방문할 것입니다. 대동맥 판막 치환술을 받은 환자는 두 번째 심장 MRI 스캔에 앞서 수술 6개월 후 18F-플루시클라타이드로 반복 양전자 방출 및 컴퓨터 단층 촬영 스캔을 받게 됩니다.

혈액 샘플은 전체 혈구 수, 요소 및 전해질과 같은 표준 임상 생화학 및 혈액학적 프로필을 사용하여 평가됩니다. 또한, 심장 허혈, 섬유증 및 혈관신생의 마커가 평가될 것입니다. 추가 혈청, 혈장 및 DNA는 향후 잠재적 분석을 위해 섭씨 -80도에 보관됩니다.

6.1.2 연구 해석

우리는 대동맥 협착증과 좌심실 비대가 있는 환자에서 18F-플루시클라타이드의 심근 섭취가 증가할 것으로 예상합니다. 우리는 심근 흡수 정도가 섬유증의 심장 자기 공명 영상 평가뿐만 아니라 섬유증 및 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체 발현의 조직학적 측정과 상관관계가 있을 것으로 기대합니다. 우리는 심근 흡수 정도가 1~2년의 기간 후 섬유화의 심장 자기 공명 영상 평가를 예측할 것으로 기대합니다. 탐색적 분석에서 우리는 또한 대동맥 판막 자체 내에서 18F-플루시클라타이드 흡수의 정도를 평가할 기회를 가질 것이며, 성공한다면 이를 혈관신생 및 섬유증의 조직학적 측정과 연관시킬 것입니다.

6.2 대동맥 죽상경화증의 혈관신생

대동맥 협착증이 있는 환자는 수반되는 대동맥 죽상경화증의 유병률이 높습니다. Dr Dweck's Fellowship에서 우리는 이 연관성을 이용하여 대동맥 및 관상동맥 죽상동맥경화증에서 18F-불화나트륨 흡수에 대한 2차 분석을 수행할 수 있었습니다. 이것은 죽상 동맥 경화증과 석회화의 역할에 대한 우리의 이해를 알려주는 매우 혁신적인 발견을 생성했습니다.

6.2.1 학습 일정

우리는 흉부 대동맥 내에서 18F-플루시클라타이드의 흡수를 조사하기 위해 위의 환자들로부터 얻은 데이터 세트를 사용할 것입니다. 죽상동맥경화증은 연구 스캔 당시 흉부에서 얻은 컴퓨터 단층촬영 및 자기 공명 영상을 사용하여 식별됩니다. 추가 이미지 수집이 필요하지 않습니다. 이것은 최근 일시적인 허혈성 발작 또는 경동맥 질환으로 인한 뇌졸중 환자와 같은 급성 염증이 있는 죽상경화성 플라크에 초점을 맞춘 후속 전용 연구를 알리기 위한 파일럿 데이터를 제공할 것입니다.