急性肺损伤儿童肺复张方案的有效性和安全性 (Recruitment)

I. 引言 A. 背景 参与气体交换的肺单位被称为“募集”肺。 患有肺损伤的患者患有不参与气体交换的部分单位（即失调状态），有时会导致气体交换受损。 肺泡的收缩也可能导致肺内分流并通过肺不张损伤加重肺损伤 7。 急性呼吸窘迫综合征的结果显着改善 这是真的吗？由于临床医生已开始采用肺保护策略，包括低潮气量通气和允许性高碳酸血症 8, 9。 然而，低潮气量通气已被认为会减少肺复张量，尽管 ARDSNet 研究中采用积极的呼气末正压 (PEEP) 策略，但这种现象仍然存在 4。 与低潮气量通气相关的肺不张可通过使用所谓的体征呼吸或复张呼吸来缓解 10。 此外，肺部处于非复张状态的比例可能会导致与急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 相关的发病率和死亡率 11。 在成人中，已采用多种策略来募集肺部：持续通货膨胀 (SI) 和最大募集策略。 所谓的开放式肺方法 (OLA) 包括一个 SI，然后将 PEEP 设置为 PV 曲线的测量较低拐点。 另一种设置 PEEP 的方法是递减 PEEP 滴定，其中包括连续降低 PEEP，直到 PaO2 或 SaO2 出现预定的递减。 没有包括在复张操作后维持肺复张的策略的研究都已被研究过。

肺复张对 ARDS 长期病程的影响尚不清楚。 很明显，肺复张在 ALI/ARDS 病程的早期最为有效。 Grasso 等人证明，可以招募在 ARDS 第 1 ± 0.3 天接受肺复张操作的患者，而患者则在第 7 天± 1 天接受复张。 同样，Gattinoni 等人 11 和 Crotti 等人 5 发现在 ARDS 病程中进展顺利的患者的募集有限。 Borges 等人，6 Tugrul 等人，12 和 Girgis 等人都招募了 ARDS 病程早期的患者，平均而言，他们都在所有研究的患者中发现了显着的肺复张。 这些研究中的每一项都证明了改善氧饱和度和（有时研究）呼气末肺容积的能力。 虽然没有研究检查这种变化对发病率或死亡率的影响，但已知儿童低氧血症是发病率的常见原因。 重要的是，在儿童中，缺氧的治疗通常会推动呼吸机设置的升级、高频振荡通气 (HFOV) 的使用或体外膜肺氧合 (ECMO) 的使用。 早期招募患有 ALI/ARDS 的儿童可能会避免将护理升级到这些更具侵入性和风险的疗法。

目前，没有关于肺损伤儿童肺复张策略的临床实践指南或护理标准。 迄今为止，尚未对儿童进行任何研究来证明重症监护中使用的任何策略的有效性或安全性。 本研究的主要目的是证明持续充气和最大复张操作对肺损伤儿童的有效性和安全性。

B. 肺复张操作

1. 持续通货膨胀 (SI) 持续通货膨胀 (SI) 通常在重症监护病房中用作复张策略。 在 SI 中，患者被给予持续 15 到 40 秒的长时间正压呼吸（通常在 30 到 45 cm H2O 之间）。 临床上，这种操作适用于肺复张后，例如抽吸，或当患者表现出低氧血症时。 目前，波士顿儿童医院内外科重症监护病房采用这种策略治疗一些肺损伤患者，但尚无公开证据表明其对儿童的安全性或有效性。 我们能否将 3 项 SI 研究用于早产儿，先使用 20-40 cmH2O，然后使用 CPAP？ 1 是一项兔子研究。 下面描述的研究涉及持续通货膨胀的募集策略。

   1. Tugrul 等人 12 研究了 SI 对 24 名成人 ARDS 患者的影响。 SI 包括 45 cm H2O 持续 30 秒，然后从 20 cm H2O 开始递减 PEEP 滴定，滴定至饱和。 11/24 名患者的 P/F 比增加 > 200，9/24 名患者在机动后 6 小时持续存在。 在任何患者中均未观察到气压伤。
   2. Richard 等人研究了 SI（45 cm H2O，持续 15 秒）对 10 名采用低潮气量策略通气的 ARDS 成人的影响。 该操作导致募集的肺容量显着增加（操作前 175±108 ml，操作后 254±137 ml）。 这种改善与动脉血氧饱和度的增加有关。 没有关于招聘可持续性或不利影响的报告。
   3. Lapinski 等人 13 研究了 SI 操作对 14 名成人 ARDS 患者的安全性和有效性。 操作中使用的压力是 45 cm H2O 或 12 mL/kg 潮气量呼吸中使用的平台压力中的较小者；演习持续了 20 秒。 氧饱和度在 10 分钟内从 86.9 ± 5.5 增加到 94.3 ± 2.3%，10/14 名患者保持在 4 小时。 饱和度下降的四个人的 PEEP 水平低于 10 cm H2O。 一些患者的收缩压在 20 秒充气期间下降，平均变化 6.9 毫米汞柱，在所有患者释放操作后迅速逆转。 在 24 小时的随访中，所有患者均未发现气压伤。
   4. Pelosi 等人 10 研究了 10 名患有 ARDS 的成人连续 3 次“叹息”呼吸（一次的平台压为 45 cm H2O，但持续时间正常）的影响。 每分钟 3 次叹气呼吸 1 小时后，呼气末肺容积（通过 He 稀释测量）从 1.49±0.58 增加到 1.91±0.67 L，PaO2 从 92.8±18.6 增加到 137.6±23.9 毫米汞柱，与没有叹息呼吸的相同呼吸机设置相比。 肺弹性和通气量也增加了。 没有发现不良反应。
   5. Toth 等人研究了 18 名患有 ARDS 的成年人在 SI（40 cm H2O 持续 40 秒）中发生的心脏和呼吸变化。 PaO2 从肺复张前增加到 60 分钟随访期后（203±108 对 322±101 mm Hg，p <.001）。 心脏指数 (CI) 和胸腔内血容量 (ITBV) 在复张操作后下降 (CI, 3.90±1.04 对比 3.62±0.91 升/分钟/平方米，p < .05； ITBVI，832±205 对比 795±188 mL/m2，p < .05）。 与 CI 和平均动脉压无相关性，平均动脉压无显着变化。
   6. 在可能是保护性通气时代最大的持续充气研究中，Meade 等人 14 研究了 983 名 ARDS 成人患者，两组均采用肺保护策略（潮气量 6 mL/kg）。 实验组使用 SI 复张操作（40 cm H2O 持续 40 秒）、更高水平的 PEEP（所谓的“肺开放通气”组为 14.6±3.4，而对照组为 9.8±2.7）和更高的平台压（ 30.2±6.3 对比 24.9±5.1 cm H2O) 低于对照组，后者未使用复张策略。 虽然全因死亡率没有差异，但实验组的难治性低氧血症发生率较低（4.6% 对 10.2%；RR，0.54）、难治性低氧血症死亡（4.2% 对 8.9%；RR，0.56），并且更少频繁使用升级疗法（定义为高频通气、吸入一氧化氮、喷射通气或体外支持）（5.1% 对 9.3%；RR，0.6）。 这证实了这样一种观点，即在急性肺损伤早期有效招募儿童可能会避免治疗升级并降低因严重缺氧引起的死亡率。

2. 压力控制通气 (PCV) 复张操作 与 SI 相比，平台压力增加和 PEEP 水平增加的患者通气也被用作复张操作。 在这种情况下，患者暂时处于比原本用于为患者通气时更高的呼吸机压力下。 PEEP 和平台压力的结合有助于复张不张肺泡。 压力控制通气是这类患者的首选模式，因为在这种模式下平台压力是固定的，因此保持恒定（与容量控制通气相反）。 因此，传递了已知的平台压（参与肺复张）。 以下是利用 PCV 募集策略的重要研究。 ？ 麻醉儿童的 Athanasios“TLC 操作”？ 治疗术中肺不张的小型研究。

   1. Borges、Amato 等人 6 对最大复张机动进行了迄今为止最有说服力和最完整的研究。 在其中，他们研究了 26 名处于 ARDS 病程早期的成年人，比较开放肺方法（包括 40 cm H2O 的 SI 40 秒，然后将 PEEP 设置为 Pflex + 2 cm H2O，如下所述）与最大复张策略，执行按顺序。 最大肺复张定义为 PaO2 加 PaCO2 超过 400 mm Hg，表明肺内分流最小。 该策略包括 15 cm H2O 的压力控制通气，PEEP 每 5 分钟增加 5 cm H2O（最大 PEEP 45 cm H2O），直到达到最大复张。 24/26 名患者实现了最大复张，其中三分之二通过 30 cm H2O 的 PEEP 实现。 利用 PEEP 滴定法维持肺复张（见下文），所有患者的 PaO2 在 6 小时时均保持在 400 以上（肺完全复张）。 所有患者的血流动力学都耐受该手术，研究患者的气压伤长期发生率 (7.7%) 低于 ARDSNet 研究中公认的发生率 (10-11%)8。
   2. Crotti 等人5 研究了五名患有 ALI/ARDS 的成年人，他们使用不同的稳定压（10、15、20、30、35、40、45 cm H2O）和 PEEP 水平（5、10、15、20 cm H2O）。 使用平台压和 PEEP 的每种组合获得吸气末和呼气末胸部 CT 成像。 随着平台压力的增加，肺复张的百分比（通过放射学确定）以近乎线性的方式增加（图 1）。 最大开放频率出现在 20 cm H2O 时，表明超过 20 cm H2O 的平台压力对肺复张最有利。 没有研究气体交换或不良事件的措施。
   3. Foti 等人 15 在 15 名患有 ARDS 的成人中比较了在增加 PEEP 水平的情况下叠加容积控制通气与持续充气机动的氧合和呼气末肺容积的变化。 尽管复张是可变的（由于使用 VCV，因此平台压力可变），他发现与 30 秒复张操作和低 PEEP 相比，氧合作用的最大增加发生在高持续 PEEP 水平（平均 16 cm H2O 持续 30 分钟） PEEP（9 cm H2O 的平均值）。 PEEP/平台方案与任何血流动力学改变无关，与持续充气操作一样。
   4. Villagra 等人在 18 名患有早期 ARDS 的成人中研究了使用压力控制通气 (PCV) 进行 2 分钟通气的肺复张操作。 对于 RM，PEEP 设置为 PV 曲线上拐点上方 3 cm H2O，峰值压力设置为 50。 重要的是，RM 峰值压力与基线通气没有显着差异（RM 前 43.6±7.6，RM 期间 47±4.5，RM 后 42.8±7.1 cm H2O），尽管 PEEP 有（14±1.3） 预 RM 对比 30±4.9 cm H2O）。 研究人员没有发现复张操作后 PaO2 有显着差异（RM 前 127±63，RM 期间 162±108，RM 后 149±85 cm H2O）。 这一发现意味着关于肺募集的几个重要发现。 首先，峰值压力是肺复张的重要决定因素。 相比之下，Borges 等人能够通过在最大募集阶段使用与 RM 前显着不同的驱动压力（募集期间 50-60 cm H2O 与基线时 30 cm H2O）完全招募所有 18 名 ARDS 患者。 此外，这里使用的招募策略只有 2 分钟，而博尔赫斯使用的增量滴定在每个阶段持续 4 分钟。 虽然没有系统地研究，但在本研究中发现 RM 后 PaO2 没有显着改善表明使用 PCV 的复张可能是 RM 中使用的时间和峰值压力的函数。
   5. Medoff,3 等人介绍了一名难治性低氧血症患者。 管理包括根据 PV 曲线将 PEEP 设置为略高于 Pflex 的反复持续通货膨胀。 进行复张操作，包括 20 cm H2O 的 PEEP 和 40 cm H2O 扩张压 2 分钟。 通过 CT 扫描，患者的氧合作用显着改善，肺部几乎完全复张（见图 2）。
   6. 虽然上述所有研究均成功招募，但 Gattinoni 等人 11 研究了 68 名未能成功招募的晚期 ARDS（入组时通气 5±6 天）成人。 肺复张操作包括压力控制通气，峰值压力为 45 cm H2O，PEEP 为 5 cm H2O，呼吸频率为 10。 随后以随机顺序应用 PEEP 水平，介于 5 和 15 cm H2O 之间。 他发现研究患者通过 CT 扫描只有 13±11% 的可复张肺。 在所有患者中，他发现 24% 的肺组织是不可复张的，即使在 45 cm H2O 的气道压力下也是如此。 没有测量到气体交换的标记。

重要的是要注意这项研究的三个方面，这可能是造成不可复张肺百分比过高的原因，这与 Borges 等人概述的非常成功的肺复张策略形成对比。 首先，Borges 研究了 ARDS 病程早期的患者（中位数，2 天），而 Gattinoni 研究的是晚期 ARDS。 其次，Borges 使用的峰值压力高达 60 cm H2O，而 Gattinoni 使用的压力高达 45 cm H2O。 最后，Gattinoni 没有进行 PEEP 滴定，而是在复张操作后将 PEEP 降低至 5 cm H2O。 因此，Gattinoni 的研究强调了肺复张中高峰值压力、ARDS 早期复张以及递减 PEEP 滴定以维持肺复张的重要性。

C. 维持肺复张的策略 众所周知，呼气末正压的应用可以防止对肺组织的重复肺复张-复张压力。 在急性肺损伤的动物模型中，Farias 展示了肺复张后应用 PEEP 可避免肺不张的组织学和生化证据7。 防止肺复张后肺复张的两个主要策略包括开放肺方法和递减 PEEP 滴定。

1. 开放式肺部方法 在开放式肺部方法中，PEEP 设置在患者压力-容量曲线的较低拐点（也称为 Pflex）上方。 这在理论上可以防止 PEEP 降低到膨胀不足区以下。

   1. 在上述研究的第二部分中，Richard 等人4 还研究了相对于测量的 LIP（LIP + 4 cm H2O，无 SI）增加 PEEP 与 SI 后较低拐点处设置的 PEEP 相比的影响。 在 10 名使用小潮气量通气的成人中，PEEPLIP 时测得的肺容积为 175±108 毫升，PEEPLIP+4 时测得的肺容积为 332±91 毫升。 这种增加在使用高潮气量 (10 mL/kg) 通气的患者中更为显着，表明平台压（除 PEEP 外）在肺泡复张中的作用（见图 3）。
   2. Amato 等人 16 研究了“保护性通气策略”对 53 名 ARDS 患者的影响。 保护性通气组通过持续充气（35-40 cm H2O 持续 40 秒）接受复张操作，然后将 PEEP 设置为 LIP + 2 cm H2O。 对照组接受滴定至饱和的 PEEP，没有肺复张操作。 保护性通气组的 28 天全因死亡率显着降低（38% 对 71%，p<0.001）。 然而，对照组也接受了高潮气量通气 (12 mL/kg)，后来被证明是 ARDS 死亡率的重要决定因素。 8 因此，RM 和开放肺方法对本研究死亡率提高的贡献（如果有的话）很难得出结论。

2. 递减 PEEP 滴定 在递减 PEEP 滴定中，复张操作后，PEEP 设置在较高水平，通常在 20 至 26 cm H2O 之间。 PEEP 逐渐降低，肺膨胀的标志物（例如 气体交换或测量的肺容量）被跟踪。 当出现肺不张迹象时，PEEP 保持在或刚好高于该水平，通常称为“最佳 PEEP”。

   1. Borges、Amato 等人 6 描述了遵循最大复张方案的 PEEP 滴定并将其与开放式肺方法（PEEP 设置为 Pflex + 2 cm H2O）进行比较。 按照最大复张策略（如上所述），PEEP 设置为 25 cm H2O，每 4 分钟减少 2 cm H2O，直到 PaO2 + PaCO2 < 380 mm Hg，然后增加 2 cm H2O（最佳 PEEP，平均 20±5 cm水）。 使用该策略，所有 24 名患者的 PaO2 在 30 分钟随访时均维持在 400 mm Hg 以上的水平（见图 4，上图），而在随访 6 小时的 16 名患者中，PaO2 维持在 450 以上。 这与在 PEEP 滴定结束时和 30 分钟随访时通过 CT 扫描测量的塌陷组织质量百分比 <5% 相关（参见图 4，底部）。
   2. Toth 等人 17 描述了 SI 复张操作后的递减 PEEP 滴定。 在 40 cm H2O 下 SI 40 秒后，PEEP 设置为 26 cm H2O，然后每 4 分钟减少 2 cm H2O，直到 PaO2 下降 > 其峰值的 10%。 高于此值的 PEEP 2 cm H2O 被定义为最佳 PEEP。 发现最佳 PEEP 实际上低于患者的基线 PEEP（方案启动前，17±3 vs 15±4 cm H2O）。 复张操作后的 PaO2（基线 PEEP 为 203±108 vs 328±132 cm H2O）在 30 分钟随访期间持续（266±121 cm H2O，与基线相比 p<0.05）。

D. 估计肺容量 目前，确定患者是否处于、低于或高于其理想功能残气量的能力是从替代测量中推断出来的，包括胸片的肺外观、生命体征趋势（特别是氧合）和压力-现代呼吸机生成的体积 (P-V) 曲线。 在这项研究中，我们将利用确定肺容积 (MBNW) 的既定方法来研究肺容积。

1. 压力-容积曲线 压力-容积曲线表示压力变化和肺容积变化之间的连续关系。 线的斜率表示肺的顺应性。 在图 5 中，请注意构成吸气肢的三条线（下方曲线）。 最左边的线代表不顺应、不张的肺。 斜率变化的点称为下感染点，也称为 Pflex。 在开放式肺方法（稍后讨论）中，PEEP 设置为刚好高于较低拐点的压力。 在生理学上，假设这是肺的所有肺不张节段都被募集的点，并且不允许呼吸机压力在任何时候下降到低于这个水平（通过将 PEEP 设置在这个水平之上）可以最大限度地减少肺不张。 区分直线斜率第二次变化（再次变平）的点称为上拐点 (UIP)。 高于此点的压力表示肺泡过度扩张、不顺应，因此此点表示肺顺应性急剧下降时的压力。 在此协议中，将为每位患者测量 PV 曲线，并将 UIP 用作协议中任何点的天花板压力。 通过这种方式，我们将在没有过度扩张风险的情况下募集肺部的顺应区域。

2. 氮气多次呼吸冲洗技术 (MBNW)

   MBNW 已用于多项临床研究，被认为是测量肺容积的金标准18-21。 目前，测量肺部容积的最准确方法是通过稀释已知量的低溶解度气体，然后在封闭系统中进行再呼吸。 连续呼吸的浓度变化允许计算气体分布体积。 已用于此目的的一种气体是氮气 22，由于其在环境中无处不在而具有吸引力。 然而，氮气浓度的测量只能使用气相色谱法或质谱法，这两种方法在临床上都不实用。 最近，一种技术得到验证，通过该技术计算氮气分压为氧气、二氧化碳气体和氮气分压的残差，这三种气体共同构成呼吸机回路中仅有的三种重要气体。 前两种气体很容易在呼吸机回路中实时测量，但当然会随着患者的新陈代谢状态而有很大差异。 Stenqvist 开发了 NMBW 技术，利用呼出的 O2 和 CO2 的变化计算 FRC，操纵吸入氧气浓度来改变吸入氮气的比例 23。 FRC 计算如下：

   FiN2 = 1-FiO2（呼吸机设定） FeO2 = 1-FeO2（实测）-FeCO2（实测）

   吸入和呼出的肺泡潮气量使用间接量热法计算的 O2 消耗量 (VO2) 和 CO2 产生量 (VCO2) 计算得出：

   与单次呼吸相关的吸入和呼出氮气量根据潮气末氮含量（EtN2，从测量的呼出 CO2 和氧气含量推断）、吸入氮分数 (FiN2) 以及吸气和呼气肺泡潮气量计算如下：

   在通过操纵 FiO2 使 FiN2 增加 10% 的变化之前，先确定 VO2、VCO2 和 ETN2 的基线值。 假定 VO2 和 VCO2 在整个测量过程中保持不变。 然后操纵 FiN2，FRC 估计如下：

   使用这种方法在已知耗氧量和肺容量的肺模型中测量 FRC 显示出出色的精度（平均 FRC 103 5%），即使在使用 FiO2 从 0.9 到 1.0 的增量变化时也是如此。 呼吸功能不全的成年患者的精确度表明测量结果具有极好的精确度。

3. 电阻抗断层扫描 (EIT) 电阻抗断层扫描利用充气空间与组织填充空间阻抗的变化来表征和量化床边肺容积的区域分布。 在过去十年中，已经开展了大量工作来验证动物 25 和人类 26、27 的技术。 该技术利用一系列 16 个电极放置在患者的胸部（图 6）。 当小电流在电极之间通过时，测量串联之间的阻抗。 通过对这些阻抗值进行复杂的询问和操作，形成了一个二维图像（图 7），并且已被证明与患者的临床和影像学变化相关 27。 在 10 名患有 ARDS 的机械通气成人中，通过氮气冲洗确定的呼气末肺容积与呼气末肺阻抗密切相关，r2 为 0.95.26 无创实时估计肺容量的能力可能会显着改善肺损伤患者的预后。 具体而言，确定患者理想的功能残气量并使他们达到该目标的通气能力可以通过最大化肺顺应性和最小化肺血管阻力来改善氧气输送。 本研究旨在利用不同水平的 PEEP 来改变呼气末容积，使用 EIT 和其他替代措施来确认疗效，测量氧合和分流分数作为临床终点。 如果这项研究证明能够使用积极的 PEEP 策略有效地复张肺并最大限度地减少分流分数，则将有必要进一步研究由此产生的临床益处。
4. 呼出气冷凝物（作为肺部健康的衡量标准） 越来越多的证据表明，急性和慢性呼吸道疾病的气道内衬液 (ALF) pH 值会发生变化，这些疾病至少部分以炎症为特征。 已经证明，在包括哮喘28、囊性纤维化29、肺炎和 ARDS30-32 在内的多种肺部炎症性疾病中，ALF 的 pH 值较低（酸性），并且可以在呼出气冷凝液中连续、安全和无创地检测该 pH 值(EBC)33。 EBC 的 pH 值可能是一种安全、非侵入性的筛查工具，用于检测 ARDS 的进展和肺复张。 据传闻，它可以预测呼吸衰竭和即将发生的呼吸道感染（未发表的数据）。 如图 4（左）所示，EBC pH 值是一种表现出快速更新的标记物，因此对于实时监测肺部病理学可能很有价值。

连续呼出气冷凝物 pH 值收集和测定系统（ALFA 监测器，Respiratory Research, Inc., Austin, Texas）由连接到呼吸机呼气端的冷凝器组成。 从呼气口连续收集呼出气冷凝液，在冷却室中冷凝，去除 CO2，并收集在连续读取 pH 值的下室中。 这会从通气患者中产生连续的响应测量，其中 (1) 从呼吸机回路外部的排气口采集样本，并且 (2) 不会对呼吸机回路增加可测量的阻力。 肺损伤患者的 EBC 测量可作为肺复张的早期标志。

二。研究目标 具体目标 1：利用多次呼吸氮气洗脱 (MBNW) 和电阻抗断层扫描 (EIT) 作为肺容积测量指标，证明最大肺复张策略对增加急性肺损伤儿童肺容积和改善氧合的功效. （假设：与“基线通气”或“开放式肺方法”相比，最大肺复张方案后肺容量和氧合会增加。） 具体目标 2：比较 MBNW 和 EIT 在不同呼气末肺容积下测量的肺容积。 （假设：通过 MBNW 测量的肺体积将与通过 EIT 获得的肺体积相关。）