脑血管控制机制
脑血管控制机制：急性胰岛素激增导致人类代谢综合征脑灌注不足
研究概览
地位
条件
详细说明
简介 人们普遍认为，MetSyn 中的胰岛素抵抗会增加脑血管疾病 (CVD) 和中风的风险。 此外，MetSyn 与认知障碍和神经退行性疾病风险增加有关。 尽管 MetSyn 中脑血管健康状况不佳有很强的相关性，但人类对急性胰岛素激增的脑血流 (CBF) 反应在很大程度上仍未得到探索。 脑血管功能障碍对胰岛素的反应和减弱 CBF 的潜在机制可能不仅突出了中风和 CVD 病理生理学的核心基础，它可能为理解与患有 MetSyn 的老年人密切相关的认知能力下降提供重要见解。 因此，建立胰岛素介导的脑血管控制机制不仅对于降低 MetSyn 的死亡率很重要，而且对于维持大脑健康可能也非常重要。 胰岛素介导的血管舒张主要是血管内皮依赖性过程。 使用动物模型进行的优雅实验表明，胰岛素抵抗会破坏六种内皮信号通路，最有力的证据表明一氧化氮 (NO) 血管舒张功能丧失和内皮素 (ET-1) 收缩加剧。 文献表明，在 MetSyn 中，胰岛素的峰值会导致血管收缩和脑灌注不足。 这些发现与文献中报道的无变化或胰岛素介导的血管舒张和 CBF 增加方向相反。 有证据表明，一氧化氮合酶 (NOS) 的解偶联功能导致 NO、活性氧和 ET-1 之间的不利平衡。 通常，刺激血管内皮上的胰岛素受体应该提供一个环境，在该环境中 NOS 制造 NO，从而导致血管舒张和 ET-1 的抑制。 相反，在 MetSyn 中，胰岛素在更大程度上刺激血管收缩剂 ET-1，而 NOS 解偶联，产生更多的活性氧，清除产生的 NO，导致更大的血管收缩信号而不是血管舒张。
具体目标/研究目标
具体目标：
中心假设是，由于扩张肌信号缺失和收缩肌信号增加，胰岛素的血管扩张作用在代谢综合征中已经受损。 对胰岛素的脑血管舒张主要是内皮依赖性的。 动物模型中新出现的证据表明，胰岛素抵抗至少会破坏六种可能成为潜在靶标的内皮信号通路，而该提议侧重于最有可能降低 MetSyn 中 CBF 的两种：1) 一氧化氮 (NO) 血管舒张功能丧失，以及 2) 夸大内皮素 (ET-1) 收缩。 这些实验将解决三个具体目标：
目的 1：检验胰岛素的生理性激增会急剧增加年轻人的 CBF，但患有 MetSyn 的成年人表现出反常的胰岛素介导的血管收缩这一假设。
目标 2：检验导致 MetSyn 中 CBF 不良的关键机制是 NO 和 ET-1 信号传导转变的假设。 具体而言，在健康对照中，NO 介导强烈的扩张，几乎没有或没有 ET-1 收缩。 相反，患有 MetSyn 的成年人表现出未偶联的 NO 合酶 (NOS) 和过度的 ET-1 收缩。
目标 3：检验 CBF 的胰岛素调节在区域上是不同的假设（例如 MCA 反应比 ACA 或基底），并且 IR 的负面影响同样具有区域特异性。
假设：
- 患有代谢综合征的成年人会表现出对 OGTT 反应的脑血管舒张减少
- NOS 抑制会降低瘦对照中的 CBF 反应（ΔCVC/Δ 胰岛素）至代谢综合征的水平，而它会增加代谢综合征中的 CBF 反应，表明代谢综合征具有解偶联的 NOS 功能
- ET-1 抑制会增加瘦对照和代谢综合征中的 CBF 反应（Δ 脑血管传导指数 (CVCi)/Δ 胰岛素）。 然而，它会在代谢综合征中显着增加。
- 与其他脑动脉相比，MCA 对胰岛素激增的反应更强
研究终点：脑血管传导率（CVC，ml/min/100mmHg）相对于消耗葡萄糖后血液中胰岛素浓度变化的变化。
受试者 将招募 60 名参与者（每组 30 名）。 资格的确定将分两步进行。 第一步是所有参与者将完成初始筛选以确定他们是否有资格参加筛选访问。 初步符合条件的受试者将被邀请到研究实验室进行知情同意和正式筛选。
在研究实验室进行筛查访问期间，受试者将完成知情同意书、健康史问卷、MRI 安全筛查表和身体活动问卷。 还将测量身高、体重、血压以及腰围和臀围。 此外，将抽取静脉血样进行葡萄糖和脂质检测以确定是否合格。 如果筛选访视显示存在参与异常或禁忌症，无论是否包含在总结排除标准中，潜在受试者将不允许参与。 总而言之，受试者将在实验室筛选访问期间经历以下活动：
方法 在初步筛选和筛选访问之后，参与本研究将涉及两次单独的 MRI 研究访问（盐水输注作为安慰剂，与 L-NMMA 输注以抑制 NOS 或安贝生坦口服（仅限男性参与者），与乳糖安慰剂口服以抑制 ET -1). 根据需要保持统计功效的受试者数量，受试者将被引导至实验条件（安慰剂/L-NMMA 或安慰剂/安立生坦）。 对于 Ambrisentan 试验，由于药物对胎儿的潜在有害影响，受试者必须是男性。 一旦分配了实验条件组，药物顺序（安慰剂/药物）将以随机分配、平衡的单盲方式进行。 除了将输注的药物外，所有测试日的实验程序都是相同的。 在每次访问期间，将在 MRI 扫描仪中监测受试者的心率、血压、呼气末二氧化碳以及不良症状的口头交流（受试者感觉如何）。
妊娠试验：所有女性受试者在研究访问（安慰剂或药物）之前必须进行阴性尿妊娠试验，以确保她们在每次研究访问时没有怀孕。 女性不会被分配到 Ambrisentan 试验，即使她们的妊娠试验是阴性的。
静脉穿刺血样：在筛查访问期间，将使用静脉穿刺抽取血液（最多 20 毫升）以分析空腹血糖、血脂。
受试者将放弃运动、咖啡因和非甾体抗炎药，并在所有实验试验前禁食 ≥ 10 小时。
静脉导管：训练有素的工作人员将放置两个静脉导管。 将导管放置在任何被认为最适合易于接近的手臂静脉中。 但是，两次研究访视中的每一次都会将一个放置在肘前窝（输液），另一个放置在对侧手臂的肘前、手或腕部静脉（血液样本）中。 血液采样 IV 导管将用于在每次研究访问的特定时间点抽取多达 15 mL 的血液样本，以测量葡萄糖和胰岛素的浓度以及炎症和氧化应激的标志物。 每次试验期间的所有程序都是相同的（安慰剂/L-NMMA/BQ123）。 由于 MRI 扫描时间的微小变化，具体时间点如下：
- 基线，在基线 PC VIPR 扫描之前
- PC VIPR 扫描前 OGTT 后 1
- PC VIPR 扫描前 2 OGTT 后
- PC VIPR 扫描前 3 OGTT 后
- PC VIPR 扫描前 4 OGTT 后
- PC VIPR 扫描前 5 OGTT 后
- PC VIPR 扫描前 6 OGTT 后
- PC VIPR 扫描前 OGTT 后 7
- PC VIPR 扫描前 8 OGTT 后
- PC VIPR 扫描前 9 OGTT 后
静脉输液：
I. NOS 抑制：L-NMMA 是一种有效的非选择性 NOS 抑制剂，用于研究血管生理学。 L-NMMA 将以 3 mg/kg 体重/小时推注（超过 10 分钟）的速度输注，然后在实验期间以 1 mg/kg/小时的速度维持输注。 L-NMMA 的全身输送已显示可使血压升高 ~8-15 mmHg，这在运动期间观察到的范围内。
二。安慰剂：将使用与 L-NMMA 输注相同的公式，使用受试者最近的筛查体重来确定安慰剂输注率。 理想情况下，盐水的输注速度和数量与相应的药物就诊相同。 然而，重新筛选并有体重变化的受试者的盐水输注率可能与 L-NMMA 输注率略有不同。
从科学的角度来看，生理盐水和药物输注率的微小差异是微不足道的，因为受试者接受的生理盐水量已经存在差异，因为它用于每次抽血时冲洗 IV (1-5 mL)（最多10 次抽血）。
ET-1 - 抑制研究（15 对照，15 MetSyn）（Ambrisentan Arm）：
I. ET-1 抑制：Ambrisentan 是 ETA 受体的拮抗剂。 在 OGTT 之前 90-150 分钟，受试者将接受 10 毫克药丸形式的安贝生坦。 此类药物已用于研究糖尿病、肥胖症和高血压中的 ET-1 信号传导（Bruno、Sudano、Ghiadoni、Masi 和 Taddei，2010 年；Lteif、Vaishnava、Baron 和 Mather，2007 年；Mather、Mirzamohammadi、Lteif ，斯坦伯格和男爵，2002 年）。 ETA 受体最有可能介导 MetSyn 患者的过度收缩。 Ambrisentan 将口服。 内皮素拮抗剂的全身给药已被证明可以在慢性给药中降低高血压患者的收缩压 4.5±10 mmHg 和舒张压 3±7.5 mmHg，并且不会改变肥胖患者的平均动脉压（Bruno 等人，2010 年；Mather 等人， 2010 年；Spratt 等人，2001 年）。
二。安慰剂：大小和形状与安立生坦相似的安慰剂药丸将用作安慰剂对照。
磁共振成像 (MRI)：将使用 3 特斯拉 MRI 在整个研究访问期间（在基线和治疗条件下）的指定时间点量化脑血流量并捕获脑血管结构。 任何时候都不会使用造影剂。 受试者将在扫描仪中进行初始基线扫描和实验试验。 所有扫描都将在拟议的实验试验时间表内完成。 在扫描仪中时，将监测受试者的心率、心电图、呼气末二氧化碳 (CO2) 和血压。 扫描仪具有收集此数据的能力，但潮气末 CO2 除外，该数据将通过主题监视器收集。 除了通常用于临床目的的标准脉冲序列（定位器、用于血管解剖的标准 MR 血管造影术（无造影剂）、用于速度编码测量的 2D 相位对比 MRI），a.s.o.； '基本序列'），将使用威斯康星大学麦迪逊分校开发的采集方案。 这种方案，PC VIPR（相位对比大量欠采样各向同性投影重建）的独特之处在于它能够在相当短的扫描时间内获取具有三向速度编码和高空间分辨率的体积数据集。 本研究中使用的所有脉冲序列都旨在符合 FDA 制定的当前 dB/dt 指南。
口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：受试者将在 5 分钟内饮用含有 75 克葡萄糖的蒸馏去离子水（300 毫升）。 这是 OGTT 的标准管理。
重新注册：完全完成研究的男性受试者可以选择重新注册并完成他们未参与的研究。 受试者将被重新筛选以确定是否符合条件，并且在完成研究后至少间隔 1 周。 此外，他们只参加了 L-NMMA 或安立生坦（他们尚未在研究的另一侧完成），他们将不需要重复对照/生理盐水访问。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Wisconsin
-
Madison、Wisconsin、美国、53706
- University of Wisconsin, Madison
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准（全部）：
- 久坐不动（每周不超过 90 分钟的剧烈运动）
- 女性必须处于绝经前且月经周期规律
- 对于 Ambrisentan 试验，由于药物对胎儿的潜在有害影响，参与者必须是男性
纳入标准（对照）：
- 参加者会很瘦（BMI ≥19 - ≤25 kg/m2）
- 久坐不动（每周不超过 90 分钟的剧烈运动）
- 无任何心血管合并症
纳入标准：（代谢综合征）：
参与者必须符合美国心脏协会和国际糖尿病联合会修改的代谢综合征的国家胆固醇教育计划-成人治疗小组 III (NCEP-ATP III) 定义。 参与者必须满足以下 5 个标准中的 3 个或更多：
- 空腹血糖 ≥ 100 mg/dL，
- 空腹甘油三酯 ≥ 150 mg/dL，
- 血压升高（≥ 130 收缩压和/或 ≥ 85 舒张压 mmHg），
- 髂嵴腰围 > 102 厘米（男性）或 ≥ 88 厘米（女性）。
排除标准：
- 空腹血糖 ≥ 126 mg/dL
- 具有 ≥ 1- ≤ 2 以上 MetSyn 标准。
- 冠状动脉疾病、中风、心脏病发作、心脏瓣膜疾病、充血性心力衰竭、既往心脏手术史、肺病史（注：目前不活跃且正在接受治疗的哮喘不被视为排除标准）或外周疾病的个人病史动脉疾病，或肾脏/肾脏和肝脏/肝脏疾病史。
- 服用代谢药物（胰岛素增敏药物、降脂药物等）或任何治疗心血管相关问题的药物将被排除在外。
- 当前使用烟草（即 有烟、无烟和蒸气）。 如果参加者在过去一年中使用烟草制品的次数≤10 次且在上个月中使用烟草制品的次数≤1 次，他或她仍将被视为符合条件。
- 如果怀孕、哺乳或绝经后的女性将被排除在外。
- 有任何 MRI 禁忌症（如幽闭恐惧症、金属植入物等）的参与者。
- 参加者有参加研究的异常或禁忌症，不在资格标准之内。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础_科学
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：代谢综合征 NOS 抑制
将在筛选后进行两次单独的研究访问。
符合条件的 MetSyn 受试者将在一次就诊期间接受 NOS 抑制，在另一次就诊期间接受安慰剂输注。
受试者还将接受 3 特斯拉 MRI 扫描和静脉导管，并将在研究访问期间完成口服葡萄糖耐量测试。
研究描述下的更多详细信息。
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NOS 抑制：L - NMMA 是一种有效的非选择性 NOS 抑制剂，用于研究血管生理学。
L-NMMA 将以 3 mg/kg 体重/小时推注（超过 10 分钟）的速度输注，然后在实验期间以 1 mg/kg/小时的速度维持输注。
L-NMMA 的全身输送已显示可使血压升高 ~8-15 mmHg，这在运动期间观察到的范围内。
其他名称：
将以与相应药物就诊相同的速度和数量输注生理盐水。
其他名称：
将使用 3 特斯拉 MRI 在整个研究访问期间（在基线和治疗条件下）的指定时间点量化脑血流量并捕获脑血管结构。
其他名称：
血液采样 IV 导管将用于在每次研究访问的特定时间点抽取多达 15 mL 的血液样本，以测量葡萄糖和胰岛素的浓度以及炎症和氧化应激的标志物。
其他名称：
受试者将在 5 分钟内饮用含有 75 克葡萄糖的蒸馏去离子水（300 毫升）。
其他名称：
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实验性的：代谢综合征 ET-1 抑制
将在筛选后进行两次单独的研究访问。
具有 MetSyn 的合格男性受试者将在一次就诊期间完成口服 ET-1 抑制，在另一次就诊期间完成口服安慰剂。
受试者还将接受 3 特斯拉 MRI 扫描和静脉导管，并将在研究访问期间完成口服葡萄糖耐量测试。
研究描述下的更多详细信息。
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将使用 3 特斯拉 MRI 在整个研究访问期间（在基线和治疗条件下）的指定时间点量化脑血流量并捕获脑血管结构。
其他名称：
血液采样 IV 导管将用于在每次研究访问的特定时间点抽取多达 15 mL 的血液样本，以测量葡萄糖和胰岛素的浓度以及炎症和氧化应激的标志物。
其他名称：
受试者将在 5 分钟内饮用含有 75 克葡萄糖的蒸馏去离子水（300 毫升）。
其他名称：
ET-1 抑制：Ambrisentan 是 ETA 受体的拮抗剂。
在 OGTT 之前 90-150 分钟，受试者将接受 10 毫克药丸形式的安贝生坦。
此类药物已用于研究糖尿病、肥胖症和高血压中的 ET-1 信号传导。
ETA 受体最有可能介导 MetSyn 患者的过度收缩。
Ambrisentan 将口服。
内皮素拮抗剂的全身给药已显示在慢性给药中可降低高血压患者的收缩压 4.5±10 mmHg 和舒张压 3±7.5 mmHg，并且不会改变肥胖患者的平均动脉压。
其他名称：
大小和形状与安立生坦相似的安慰剂药丸将用作安慰剂对照。
其他名称：
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实验性的：控制 NOS 抑制
将在筛选后进行两次单独的研究访问。
合格的对照受试者将在一次就诊期间接受 NOS 抑制，在另一次就诊期间接受安慰剂输注。
受试者还将接受 3 特斯拉 MRI 扫描和静脉导管，并将在研究访问期间完成口服葡萄糖耐量测试。
研究描述下的更多详细信息。
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NOS 抑制：L - NMMA 是一种有效的非选择性 NOS 抑制剂，用于研究血管生理学。
L-NMMA 将以 3 mg/kg 体重/小时推注（超过 10 分钟）的速度输注，然后在实验期间以 1 mg/kg/小时的速度维持输注。
L-NMMA 的全身输送已显示可使血压升高 ~8-15 mmHg，这在运动期间观察到的范围内。
其他名称：
将以与相应药物就诊相同的速度和数量输注生理盐水。
其他名称：
将使用 3 特斯拉 MRI 在整个研究访问期间（在基线和治疗条件下）的指定时间点量化脑血流量并捕获脑血管结构。
其他名称：
血液采样 IV 导管将用于在每次研究访问的特定时间点抽取多达 15 mL 的血液样本，以测量葡萄糖和胰岛素的浓度以及炎症和氧化应激的标志物。
其他名称：
受试者将在 5 分钟内饮用含有 75 克葡萄糖的蒸馏去离子水（300 毫升）。
其他名称：
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实验性的：控制 ET-1 抑制
将在筛选后进行两次单独的研究访问。
符合条件的男性对照受试者将在一次就诊期间完成口服 ET-1 抑制，在另一次就诊期间完成口服安慰剂。
受试者还将接受 3 特斯拉 MRI 扫描和静脉导管，并将在研究访问期间完成口服葡萄糖耐量测试。
研究描述下的更多详细信息。
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将使用 3 特斯拉 MRI 在整个研究访问期间（在基线和治疗条件下）的指定时间点量化脑血流量并捕获脑血管结构。
其他名称：
血液采样 IV 导管将用于在每次研究访问的特定时间点抽取多达 15 mL 的血液样本，以测量葡萄糖和胰岛素的浓度以及炎症和氧化应激的标志物。
其他名称：
受试者将在 5 分钟内饮用含有 75 克葡萄糖的蒸馏去离子水（300 毫升）。
其他名称：
ET-1 抑制：Ambrisentan 是 ETA 受体的拮抗剂。
在 OGTT 之前 90-150 分钟，受试者将接受 10 毫克药丸形式的安贝生坦。
此类药物已用于研究糖尿病、肥胖症和高血压中的 ET-1 信号传导。
ETA 受体最有可能介导 MetSyn 患者的过度收缩。
Ambrisentan 将口服。
内皮素拮抗剂的全身给药已显示在慢性给药中可降低高血压患者的收缩压 4.5±10 mmHg 和舒张压 3±7.5 mmHg，并且不会改变肥胖患者的平均动脉压。
其他名称：
大小和形状与安立生坦相似的安慰剂药丸将用作安慰剂对照。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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响应于 NOS 抑制的脑血管血流变化。
大体时间：通过学习完成（平均2年）
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在整个研究访问期间，将使用 3 特斯拉 MRI 在指定时间点量化脑血流量并捕获脑血管结构。
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通过学习完成（平均2年）
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响应于 ET-1 抑制的脑血管血流变化。
大体时间：通过学习完成（平均2年）
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在整个研究访问期间，将使用 3 特斯拉 MRI 在指定时间点量化脑血流量并捕获脑血管结构。
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通过学习完成（平均2年）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：William G. Schrage, Ph.D.、University of Wisconsin, Madison
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 2015-0197
- A176000 (其他标识符：UW- Madison)
- EDUC\KINESIOLOGY\KINESIO (其他标识符：UW Madison)
- 1-16-ICTS-099 (其他赠款/资助编号：American Diabetes Association)
- 15POST23100020 (其他赠款/资助编号：American Heart Association)
- Protocol Version 9/3/2020 (其他标识符：UW Madison)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
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