监测接受无创呼吸支持的急性呼吸衰竭患者的呼吸肌功能 (MONITOR-NIV)

背景与原理 急性呼吸衰竭（ARF）是一种常见且危及生命的综合征，其特征是气体交换不足，导致低氧血症（伴或不伴高碳酸血症），通常需要住院并升级呼吸支持。ARF与显著的短期死亡率和长期发病率相关，包括住院时间延长、功能能力下降、生活质量受损以及医疗资源使用增加。尽管呼吸支持疗法有所进展，但仍有相当一部分患者预后不良，尤其是在临床恶化未被早期识别时。

无创呼吸支持（NRS），包括高流量鼻氧（HFNO）、持续气道正压（CPAP）和双水平气道正压（BiPAP），已成为多种ARF形式的一线治疗。这些模式旨在改善氧合、减少呼吸做功，并避免气管插管和有创机械通气的需要。避免有创通气可降低呼吸机相关性肺炎、呼吸机相关性肺损伤、膈肌废用性萎缩、谵妄和长期神经肌肉无力的风险。因此，NRS不仅在重症监护病房（ICU）中，而且在急诊科、高依赖病房和普通病房中也越来越多地得到应用。

然而，尽管广泛使用，NRS的失败率仍然很高。相当一部分患者病情恶化并需要延迟插管，这与早期升级相比，持续与更差的预后相关。管理接受NRS的患者的主要挑战之一是直接在床边评估呼吸肌负荷和肺力学的有限能力。因此，临床医生通常依赖可能滞后于生理恶化的间接临床标志物。

ARF进展和NRS失败的主要病理生理决定因素是通气负荷与呼吸肌能力之间的不平衡。过度的吸气努力可导致呼吸肌疲劳、通气效率受损，以及由于自主呼吸期间高跨肺压引起的患者自发性肺损伤。重要的是，即使传统的氧合指标看似稳定，这些过程也可能发生。

传统的床边指标，如呼吸频率、外周血氧饱和度、动脉血气测量以及包括ROX指数或HACOR评分在内的复合指数，提供了对呼吸努力的间接和不完整的洞察。虽然这些指标对人群水平的风险分层有用，但它们无法可靠地量化呼吸做功或在个体患者水平上识别早期呼吸肌超负荷。此外，这些指数受多种混杂因素影响，包括镇静、氧输送设置和临床医生干预。

食管测压法仍然是评估吸气努力和呼吸做功的参考标准。然而，其有创性、患者耐受性差、技术复杂性和可用性有限，使其在清醒、未插管的接受NRS的患者中，特别是在ICU环境之外，不适用于常规使用。因此，迫切需要实用的非侵入性工具，在NRS期间提供对呼吸肌功能和肺力学的实时生理洞察。

两种非侵入性床边技术——超声（US）和电阻抗断层扫描（EIT）——提供了对呼吸力学和肺功能的互补且具有生理意义的评估。呼吸肌超声能够直接可视化和量化膈肌和胸骨旁肋间肌的结构和活动，提供吸气努力、肌肉募集和机械效率的替代标志物。肺部超声能够连续评估肺通气状态和实变，捕捉常规影像学上可能不明显的动态变化。

电阻抗断层扫描提供对区域肺通气和呼气末肺容积变化的连续、逐次呼吸评估，提供了在NRS支持的自发呼吸期间通气分布、肺均匀性和动态肺力学的洞察。US和EIT共同有可能弥合生理理解与床边决策之间的差距。

尽管这两种模式在研究和特定临床环境中越来越多地使用，但尚未系统评估其在各种医院环境中接受NRS的患者中的可用性、可行性和临床适用性。特别是，临床医生如何解释、信任并将此信息整合到真实世界的决策过程中仍不清楚。在将高级监测嵌入常规护理或在干预性试验中测试之前，理解这些方面至关重要。

研究目标 主要目标 本研究的主要目标是评估呼吸肌超声和电阻抗断层扫描作为急性呼吸衰竭患者接受无创呼吸支持的临床决策支持工具的可用性。可用性将使用医疗系统可用性量表（HSUS）进行评估，重点关注在常规护理中解释和应用生理监测数据时的有效性、效率和临床医生满意度。

次要目标

次要目标是：

• 评估在NRS早期阶段多个时间点执行重复、协议化超声和EIT测量的可行性，包括招募、保留、耐受性、数据完整性和技术可靠性。
• 量化呼吸肌功能的时间变化，包括膈肌和胸骨旁肋间肌活动，以及NRS前72小时内肺通气状态和通气模式的变化。
• 检查从US和EIT得出的生理测量值与NRS治疗设置之间的关系，包括流量、呼气末正压（PEEP）和压力支持。
• 探索呼吸肌和肺生理模式与临床相关结局之间的关联，包括升级至有创通气和住院死亡率。
• 收集结构化的定性现场笔记，从研究团队和临床工作人员的角度描述高级监测技术的工作流程整合、可解释性和真实世界可用性。

研究设计 这是一项前瞻性干预研究，将在巴茨健康信托基金旗下的两家医院站点进行：皇家伦敦医院和纽汉大学医院，为期14个月。数据收集将由共同研究者完成，他们是直接护理团队的成员。

本研究旨在从至少50名成年患者获得完整的纵向生理数据集。将招募最多100名参与者，以考虑因早期临床恶化、不耐受监测、数据缺失或退出导致的流失。同时，约50名参与患者护理的临床工作人员将完成可用性评估，最多20名可能参与可选半结构化访谈。

对于需要无创呼吸支持的急性呼吸衰竭患者，将在开始无创呼吸支持的前72小时内（从第1天到第3天）的六个时间点进行呼吸肌功能的连续测量。第1天定义为启动任何无创呼吸设备后的前24小时。

从第1天到第3天进行的测量描述如下：

超声（US）数据：

• 膈肌偏移
• 胸骨旁肋间肌在吸气末和呼气末的横截面积和厚度
• 膈肌和胸骨旁增厚分数
• 从US视频中获取的胸骨旁肋间肌应变
• 肺实质通气状态、实变和液体负荷，遵循当前证据中蓝方案和肺部超声评分（根据文献）的推荐方法。

电阻抗断层扫描（EIT）数据：

EIT肺部成像区域将分为两个感兴趣区域：从一半向下，识别依赖的背侧肺区域，另一半代表非依赖的腹侧区域。将测量以下EIT参数：

• 呼气末肺阻抗的全局和区域变化（对应于呼气末肺容积的变化），以从基线步骤的阻抗变化任意单位表示（分别为ΔEELI、ΔEELInon-dep和ΔEELIdep）
• 肺顺应性和不均匀性 这些测量还将在可变时间点收集，定义为患者脱离无创呼吸支持或插管时。

为完整起见，从第1天到第3天以及可变时间点，还将收集基本常规测量数据，如呼吸频率、心率、外周血氧饱和度、动脉血氧分压、动脉二氧化碳分压、吸入氧浓度、ROX指数（呼吸频率氧合），定义为氧饱和度（SpO2）/吸入氧浓度（FiO2）与呼吸频率（RR）的比值，疼痛评分（数字量表）、意识水平。呼吸困难评分（使用Borg量表）也将从第1天到第3天以及可变时间点收集（如果患者未插管）。

将收集关于NRS治疗设置的数据（即流量、PEEP和压力支持）；以及关于治疗失败的结果数据，如插管率和死亡。

初始评估将在入院后最早可能的时间点进行（例如，一旦患者被认为符合条件且已获得同意）。呼吸肌功能评估（超声和EIT）将在第1天到第3天的六个时间点完成。请参见下表1。

可用性将在第1天和可变时间点（第2天或第3天，根据临床工作量允许）的两个时间点进行评估。为评估使用US和EIT获取的数据（在监测呼吸肌功能方面）指导临床决策的可用性，共同研究者（BF）将采取以下步骤：

1. 向临床工作人员展示使用US和EIT获取的数据，以及基本常规测量数据和NRS设置信息
2. 向两名参与患者治疗决策的临床工作人员（即培训中的高级医生或顾问，以及护士或联合医疗保健从业者）发放医疗系统可用性评分（HSUS）问卷。这将允许评估数据在支持临床决策中的可用性。

3. 此外，我们将收集现场笔记，定义为在进行本研究时观察、经验和洞察的书面记录，以深入评估可用性。

   仅当额外人力资源允许时，将与最多20名多学科临床工作人员进行半结构化访谈。

   所有数据将使用安全且匿名的数据库管理。数据将使用描述性和推断性统计报告。

   本研究纯粹是观察性的。研究团队不提供治疗建议或强制改变临床管理。临床医生可能将监测数据作为常规护理的一部分查看，但在治疗决策上保留完全自主权。

   资格标准：

   纳入标准

   • 成人（≥18岁）
   • 患有急性呼吸衰竭伴低氧血症（即动脉氧分压（PaO2）<8.0 kPa），和/或伴或不伴高碳酸血症（即动脉二氧化碳分压（PaCO2）>6.0 kPa），由任何基础疾病或原因引起
   • 需要任何无创呼吸支持（即HFNO、CPAP、BiPAP）
   • 参与管理这些招募的急性呼吸衰竭需要无创呼吸支持患者的多学科重症监护工作人员。工作人员可能接受访谈，并需要完成问卷。

   排除标准

   • 呼吸骤停患者，定义为气流和呼吸努力完全停止且无通气
   • 需要立即插管的患者
   • 格拉斯哥昏迷评分（GCS）<8的患者
   • 严重面部创伤或烧伤的患者
   • 固定上气道阻塞或无法保护气道的患者
   • 严重躁动和/或混乱，妨碍使用设备面罩的患者
   • 严重呕吐的患者
   • 妊娠
   • 胸腔内有起搏器和其他电子设备的患者
   • 接受临终关怀或姑息治疗的患者（定义为预期死亡和/或未接受积极治疗）
   • 对EIT或超声监测有禁忌症的患者（如烧伤、严重肥胖、限制仪器放置的胸部伤口，以及胸腔引流管）

   研究程序 超声评估 呼吸肌和肺部超声评估在床边使用配备线性和相控阵探头的便携式GE Venue Go超声系统进行。所有测量遵循标准化的采集协议，以最小化操作者变异性。

   测量包括：

   • 胸骨旁肋间肌横截面积、厚度和增厚分数 胸骨旁肋间肌评估包括在呼气末和吸气末测量肌肉厚度、横截面积和增厚分数。获取视频循环以使用斑点追踪技术进行离线应变分析，提供对肌肉收缩行为的额外洞察。
   • 使用B模式和M模式成像的膈肌厚度、增厚分数和偏移 膈肌超声包括使用B模式和M模式成像评估厚度、增厚分数和偏移。探头位置和测量时间标准化，并平均多次测量以提高可靠性。
   • 遵循肺部超声评分（六区法）的肺实质通气状态 肺部超声使用六区扫描协议进行，以使用验证的评分方法量化肺通气状态和实变。静态图像和电影循环存档以供离线审查和质量保证。

   视频将存储以供后续进行胸骨旁肌肉收缩的应变分析。

   电阻抗断层扫描 电阻抗断层扫描使用INFIVISION ET1000系统进行。一个16电极带环绕胸部放置在第五至第六肋间隙。信号稳定后，获取连续阻抗数据。

   EIT衍生参数包括呼气末肺阻抗的全局和区域变化、通气分布和均匀性指数，以及肺顺应性估计。肺区域分为依赖和非依赖区，以评估NRS期间重力对通气的影响。

   常规临床数据 在每个监测时间点，记录常规收集的生理和临床数据，包括呼吸频率、心率、氧饱和度、吸入氧浓度、动脉血气值（如可用时）和NRS设备设置。记录意识水平和疼痛评分。当患者有能力并能参与时，使用Borg量表评估主观呼吸困难。

   可用性评估 可用性使用医疗系统可用性量表（HSUS）评估，这是一种符合国际可用性标准的验证工具。HSUS评估临床医生对US和EIT数据的有用性、可解释性和工作流程整合的感知。

   临床工作人员在两个时间点完成HSUS：NRS早期和后来的可变时间点。此外，共同研究者在数据采集期间记录结构化的现场笔记，以捕捉情境因素、工作流程挑战和非正式的临床医生反馈。可选半结构化访谈进一步探索临床医生的经验、认知负荷和决策过程。

   结局指标

   • 主要结局是反映高级呼吸监测数据可用性的HSUS评分。
   • 次要结局包括可行性指标、生理参数的时间变化、与NRS设置的关联、临床结局如插管和死亡率，以及从现场笔记和访谈中得出的定性可用性洞察。

   风险评估与管理

   所有收集的数据和用作干预的监测仪器都是非侵入性和无辐射的，不会对参与者或研究者造成并发症或副作用。然而，在混乱或缺乏能力的患者中，要求他们评分呼吸困难提供主观测量（即Borg量表）存在风险，如不可靠的自我报告评分或因理解有限无法提供评分。这可能威胁评分的有效性并导致呼吸困难严重程度的错误分类。因此，为减轻此风险并避免不适当的治疗决策，将不对混乱/谵妄患者收集主观评分如Borg量表。此外，对混乱或缺乏能力的患者执行额外程序如US和EIT可能引起额外痛苦和躁动，导致伪影和不可用数据。为管理这些风险，我们将采取以下步骤：

   • 简单解释程序，即使理解有限，并尽可能安抚患者以最小化痛苦
   • 优化环境，减少噪音，并尽可能让家庭成员参与，如果这能进一步安抚患者
   • 优化数据收集时间，意味着在患者相对平静且基本需求（如镇痛、重新定位）得到满足后执行US和EIT测量
   • 确保US探头和EIT带得到良好耐受，使用足够的凝胶和快速短会话以减少患者痛苦
   • 确保第二名临床医生（即护士、医生或物理治疗师）在程序期间也在床边，以在研究者使用US和EIT进行测量时向患者提供额外安抚 如果尽管采取上述所有步骤，有或无能力的患者出现任何可见痛苦（如口头拒绝继续参与程序），则将停止使用US和EIT的这些程序，以避免对患者造成进一步痛苦。此协议偏离将在患者记录中充分记录。我们的患者代表已就此过程提供建议，他们同意这是确保不对任何患者造成进一步痛苦的合理方法。

   在数据处理和报告方面，我们将记录并报告何时无法获得主观评分和数据测量及其原因。为透明起见，我们还将报告缺失和不完整数据的比例。

   统计考虑 我们的主要目标是评估使用超声和电阻抗断层扫描获取的测量数据的可用性。为评估可用性，我们将使用简化版的医疗系统可用性评分（HSUS）。根据国际标准化组织（ISO），可用性是使用的结果，可定义为“特定用户在特定使用环境中使用系统、产品或服务实现特定目标的有效性、效率和满意度的程度”。因此，为适当评估可用性，样本量还必须考虑评估仪器检测呼吸肌功能变化的能力。

   对于形成性可用性测试，通常推荐至少n=30的样本量用于定量分析或总结性评估。

   为评估有效性，我们旨在检测治疗响应者和非响应者之间胸骨旁肌横截面积、膈肌偏移和肺通气状态20%的变化。我们回顾了先前关于患病参与者的观察性研究，并计算我们需要至少n=30名参与者。这是基于对胸骨旁肋间肌、膈肌和肺实质进行评估的配对t检验数据。然而，没有关于电阻抗断层扫描评估响应者和非响应者之间肺容积变化的数据。我们计划评估两种不同肌肉（即胸骨旁肋间肌和膈肌）的肌肉厚度变化、膈肌偏移以及使用两种仪器（即超声和电阻抗断层扫描）的肺实质和容积。将类型1错误率调整为alpha=0.015以进行两种肌肉和多种肺部状况的多重测试，将所需样本量增加到n=50。因此，n=50名急性呼吸衰竭患者的样本量将有足够效力检测这些差异。然而，我们不确定患者流失率、不完整数据和缺失数据，因为没有可用数据。因此，考虑到院内死亡率20%，以及进一步20-30%的拒绝率/不耐受US和/或EIT、缺失和不完整数据，我们可能招募最多100名患者。

   对于半结构化访谈，最大变异样本量最多20名参与者（巴茨健康NHS信托基金的护士、医生和AHP）是达到定性访谈饱和度和多样性的推荐样本量。

   最后，为评估可行性（这是一个次要目标），我们将评估以下方面以检测可能损害研究质量或流程的事件，如可能破坏研究工作流程的后勤问题和数据收集程序的技术故障：

   • 招募：能否识别和招募符合条件的患者？需要多长时间才能招募到所需数量的参与者？招募率是否足以满足研究目标？如果无法招募，理解潜在原因以及参与者可能不希望参与研究的原因。
   • 保留：能否在整个研究期间保持参与者入组？
   • 干预实施：能否按设计和意图实施干预？参与者是否按意图遵守干预？
   • 数据收集程序：能否有效且高效地收集数据？这些测量的数据捕获是否完整可靠？完成所有评估方法的参与者百分比是多少？

   • 一般和安全考虑：环境（参与者医院位置）如何影响干预的可行性？干预是否对参与者或临床医生造成显著负担？不良事件和风险是否在研究背景下得到监测和管理？为评估可行性，我们将使用交通灯系统屏幕（红、黄、绿）快速评估和传达试验或研究进展、问题或总体可行性状态。

     • 绿色表示研究在可行性方面进展顺利，没有重大问题，成功标准得到满足，研究方法和过程可行。
     • 黄色表示谨慎，意味着研究过程中存在一些挑战或不确定性，可能需要调整或进一步调查，但尚未达到临界点。
     • 红色表示重大问题或障碍，可能威胁研究的可行性，如招募困难、方法学缺陷或资源问题，需要紧急关注或可能导致研究停止。

   这种视觉方法有助于快速掌握试验状态，并基于早期指标做出继续、修改或停止研究的决策。

   评估这些方面将允许我们检查干预是否能够现实地实施，患者和临床医生是否会参与，以及必要数据是否能在临床环境中有效收集。

   样本量 基于上述考虑，我们旨在保留至少50名患者和50名临床工作人员，具有完整的数据测量，并可能招募最多100名参与者以考虑不完整或缺失数据。

   对于半结构化访谈，如果时间和资源允许，我们将旨在招募最多20名参与者的最大变异样本量，这是达到定性访谈饱和度和多样性的推荐样本量。

   分析方法 研究人群的特征将使用描述性统计描述，适用于参数和非参数数据。多元线性回归将评估结局变量与主要和次要结局之间的关联。

   为评估可用性，将使用医疗系统可用性量表（HSUS）。评分转换为百分比，系统范围从0到100，以便解释可用性评分。

   解释遵循可接受性量表范围：“不可接受”<50，“勉强可接受”50-70，“可接受”>70。可用性评分在20%到50%之间表示迫切需要解决系统的可用性问题；在50%到70%之间表示需要解决系统的可用性问题，其中一些可能是主要的；在70%到90%之间表示良好的可用性评分，有改进潜力；在90%到100%之间表示优秀且易于使用的系统。

   对于现场笔记和半结构化访谈，我们将收集关于参与者的描述性数据，并关注常见挑战、使用的方法及其问题。访谈将转录并与数据收集同时分析。初始访谈的数据将基于持续比较法进行归纳分析，并参考从医疗系统可用性框架中识别的任何敏感概念。将生成一组初始代码和主题，并用作进一步、更演绎的编码框架，同时保持对新主题出现的开放性。最后，这些子主题将分组为每个研究目标的高级主题。

   为报告急性呼吸衰竭成人使用床边超声和电阻抗断层扫描在六个时间点的呼吸肌厚度、偏移和肺通气状态及容积的变化程度和速率，将使用描述性统计（如均值、标准差）。重复测量方差分析、独立样本t检验或Mann-Whitney U检验将酌情用于评估参与者之间胸骨旁肋间肌、膈肌和肺通气状态随时间的变化。多元线性回归分析将用于评估胸骨旁肋间肌、膈肌和肺通气状态变化与NRS设置变化和患者结局（即插管、死亡）之间的关系。相关性将使用Pearson系数或Spearman rho（对于非正态分布或分类数据）描述。图形表示将用于可视化数据趋势。统计分析将使用STAT、SPSS或R软件进行，取决于分析的复杂性。根据上述分析的结果，可能进行进一步的探索性统计分析。

   数据管理 数据将转录到安全数据输入门户网站上的电子病例报告表（eCRF）。提交的数据将安全存储，防止未经授权的操作和意外丢失。仅巴茨健康NHS信托基金的授权用户有权访问。桌面安全通过用户名和密码维护。数据备份程序已到位，并将保留完整的审计跟踪。机密试验数据和文件的存储和处理将符合2018年数据保护法（英国）。最终数据的访问权限仅授予来自申办方、主办机构和监管机构的授权代表，以允许研究相关的监测、审计和检查，确保符合法规。我们不会将临床数据传输到巴茨健康NHS信托基金之外。

   同意过程 急性呼吸衰竭患者经常因低氧血症、高碳酸血症、谵妄、疲劳或急性疾病和呼吸支持的影响而经历决策能力的短暂或波动性损害。因此，本研究的同意过程设计为灵活、相称且符合英国心智能力法（2005），确保参与者自主权和福利优先，同时允许在时间敏感的临床背景下及时入组。所有患者在入组前由临床或研究团队中经过适当培训的成员正式评估能力。当患者被认为有能力时，在提供详细的参与者信息表并有机会提问后，在进行任何研究特定程序前获得书面知情同意。

   对于在潜在入组时缺乏能力的患者，实施结构化的延迟同意方法。在这种情况下，从个人顾问（通常是亲属或亲密朋友，如可用）寻求关于患者假定意愿和最佳利益的建议。如果在临床适当的时间框架内无法识别个人顾问，则从独立于研究团队且熟悉患者临床护理的指定专业顾问寻求同意。此过程允许纳入那些否则会因急性无能力而系统排除在研究之外的患者，同时确保入组决策在伦理上合理并适当记录。

   根据顾问协议入组的患者，如果他们恢复能力，将在最早适当的机会重新接触，此时寻求书面知情同意以继续参与并使用已收集的数据。参与者被告知他们在研究中的参与完全是自愿的，他们可以随时退出而无需提供理由，且不会影响他们的临床护理。如果参与者选择退出，不再收集进一步数据，退出前获得的数据将保留用于分析。

   存储与归档 我们将仅在同意、随访和研究管理必要时收集个人信息（如姓名、NHS号码和联系方式）。这些可识别详细信息将安全存储在巴茨健康NHS信托基金的NHS系统上，并与研究数据分开保存。研究数据（包括临床信息、超声图像和视频、电阻抗断层扫描数据、问卷和访谈转录）将使用唯一研究代码进行假名化。根据研究法规和伦敦玛丽女王大学政策，基本研究数据将在研究结束后安全存储25年。一旦不再需要用于研究管理和随访，可识别信息将被安全销毁。