BBAP 与 CS 映射指南

这是一项单盲、随机、对照、多中心临床研究，旨在评估基于冠状窦（CS）的左心房激动时间标测指导心房电极植入靶向巴赫曼束（BB）捕获在接受心脏再同步化治疗（CRT）患者中的有效性和安全性。 核心目标是验证，与传统的Lustgarten标准方法相比，使用10极CS导管标测左心房激动时间（LAAT）能否提高BB区域识别及后续巴赫曼束心房起搏（BBAP）电极植入的准确性。

研究设计与随机化

本研究采用固定区组随机化方法，随机数由独立统计学家使用计算机随机数生成程序产生，以确保分配隐藏。 实施单盲，即患者不知道其所接受的心房电极植入方法；负责术中操作和术后随访评估的研究者（参与随机化者除外）也对分组保持盲态，以最小化检测偏倚。 研究包括两个平行组：CS 10极标测LAAT指导组和Lustgarten标准对照组，每组20例受试者，共计40例受试者，在多中心进行。

术前准备与筛选

潜在受试者在入组前需经历28天至1天的全面筛选期（第-28天至第-1天）。 签署知情同意书（ICF）后，受试者完成详细的病史采集、体格检查以及一系列实验室和辅助检查以确认资格。 关键的术前评估包括：12导联心电图（ECG）（由核心心电图实验室确认左束支传导阻滞（LBBB）形态）、经胸超声心动图（TTE）通过Simpson双平面法测量左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）和左心房容积指数（LAVI）、24小时动态心电图（Holter）以评估心律失常负荷和预期心室起搏比例，以及胸部X光片以评估心脏大小和计划电极路径。 所有受试者在入组前必须已完成至少3个月的指南指导药物治疗（GDMT）优化，资格由主要研究者（PI）在随机化前确认。

术中技术操作

1. 麻醉与血管通路

   所有受试者根据临床评估接受局部麻醉（可辅以镇静）或全身麻醉。 优先通过左锁骨下静脉穿刺建立血管通路；若左锁骨下静脉无法进入（如闭塞），则选择腋静脉穿刺。 置入血管鞘以便电生理导管和起搏电极通过。

2. 10极CS标测（仅研究组）

   通过血管鞘插入一根10极电生理标测导管（如波士顿科学Polaris或等效产品），并在透视引导下推进。 首先将导引导管定位于CS口，随后将10极导管插入预先选定的CS目标静脉分支。 在多个位点记录局部电图（EGM）以标测LAAT，特别注意识别对应于BB的区域——其特征为最短的LAAT和最低的起搏阈值。 使用起搏系统分析仪（PSA）测试10极导管不同电极对的起搏捕获情况，评估捕获阈值和是否存在膈神经刺激（PNS），以确定最佳的BBAP电极植入位点。

3. 传统Lustgarten标准植入（对照组）

   对照组受试者按照Lustgarten标准进行心房电极植入，将电极定位于右心房前侧壁，约在右心耳口下方1厘米处，目标是在无10极CS标测辅助下实现稳定的起搏捕获且无PNS。

4. 电极植入与设备连接

   对于两组，在确定最佳心房电极植入位点后，常规植入右心房和右心室电极，随后放置CS电极用于左心室起搏。 将CRT脉冲发生器（CRT-P或CRT-D，基于临床指征）植入皮下囊袋，通常在左胸区域。 使用PSA测试所有电极参数（起搏阈值、阻抗、感知），以确保其符合临床标准（急性起搏阈值≤3.0 V @ 0.5 ms，阻抗在200-1500 Ω范围内，感知幅度足够）。 随后分层缝合切口并加压包扎以防止血肿形成。

5. 术中数据收集

实时记录术中数据，包括总手术时间（从皮肤穿刺到缝合完成）、透视时间（由数字减影血管造影（DSA）机自动记录）和辐射剂量（剂量面积乘积（DAP）和空气比释动能）。 对于研究组，额外数据包括标测的CS静脉分支数量、最佳目标位点起搏阈值和EGM信号质量（A/V波振幅）。 任何术中并发症（如PNS、血管损伤、电极脱位）均立即记录。

术后管理与随访

术后，受试者在住院期间（术后最多7天）接受监测。 24小时内，进行连续心电图监测以检测心律失常和电极参数变化；进行床旁胸部X光片以确认电极位置并排除气胸或心包积液。 进行起搏器程控以优化AV/VV间期，并每日评估切口状况以观察感染或血肿迹象。 出院前，进行冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CTA）以可视化心房电极头端与BB的解剖关系，确认电极定位准确性。 受试者出院时接受优化的GDMT，并安排定期门诊随访。

门诊随访在术后30天（±5天）、3个月（±10天）、6个月（±14天）、9个月和12个月（±21天）进行。 每次随访时，进行起搏器程控以评估电极参数（阈值、阻抗、感知）、起搏比例和心房高频率反应（AHR）。 在30天和12个月时进行TTE以评估心功能，并进行胸部X光片以确认电极稳定性。 在整个随访期间收集不良事件（AE）和严重不良事件（SAE），SAE在检测后24小时内报告。

安全性与有效性监测

数据安全监测委员会（DSMB）每季度审查研究数据以评估安全性和有效性。 密切监测主要有效性终点（BBAP电极植入成功率，由术后CTA确认）和安全性终点（术后30天内复合严重并发症发生率、特定不良事件发生率）。 如果DSMB识别出过多的严重不良事件、设备缺陷、不利的风险-获益比或无效（达到主要终点的可能性低），研究可能提前终止。

研究结束与数据管理

当最后一名入组受试者完成12个月随访时，研究结束。 所有研究数据录入电子数据采集（EDC）系统，随后进行数据清理、源数据验证（SDV）和数据库锁定。 完成统计分析报告（SAR），并由申办方、PI和统计学家确认研究结束。 研究结束后，受试者转为常规临床随访，CRT设备管理继续按照临床指南进行。

1. 主要研究目标

   本研究拟采用10极冠状窦（CS）导管标测左心房激动时间（LAAT），辅助识别巴赫曼束区域，并进一步指导巴赫曼束心房起搏（BBAP）电极植入。 植入电极与巴赫曼束的解剖关系将通过术后计算机断层扫描血管造影（CTA）可视化，从而验证该方法在指导BBAP手术过程中的有效性和安全性。

2. 次要研究目标

   两种方法间的手术时间、透视时间和心房电极旋入尝试次数。

   心房电极在术后即刻、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月随访时电学参数（起搏阈值、电极阻抗、心内感知）的变化。

   BBAP与右心耳起搏（RAAP）对急性术中血流动力学影响的比较。

   基于起搏器程控数据，在1个月、3个月、6个月、9个月和12个月随访期间，BBAP与RAAP在心房高频率反应（AHR）方面差异的比较。

3. 研究概述

   3.1 整体研究设计与计划

   本研究为一项单盲、随机、对照、多中心临床研究。

   3.2 样本量与分组方法

   CS 10极标测LAAT标准组：20例 Lustgarten标准组：20例 3.3 随机化与盲法

   将采用固定区组随机化，随机数由独立统计学家使用计算机程序生成。 本研究将采用单盲，即患者不知道其所接受的心房电极植入方法。

   3.4 研究流程图

   （待补充研究流程图）

4. 研究人群

   4.1 入选标准

   窦性心律 左心室射血分数（LVEF）≤35%，QRS时限≥150毫秒；或130毫秒＜QRS时限＜150毫秒伴有左束支传导阻滞（LBBB）形态 LVEF≤40%且预期心室起搏比例＞20% 纽约心脏协会（NYHA）心功能II级、III级或可活动的IV级症状 经过至少3个月的指南指导药物治疗（GDMT）优化 年龄≥18岁 签署知情同意书，依从性良好，能够完成研究随访 4.2 排除标准

   既往植入过心脏再同步化治疗（CRT）/植入式心脏复律除颤器（ICD）/起搏器：既往植入过任何心脏植入式电子设备（CIED），除非C组患者需要进行设备更换/升级 不符合GDMT要求：未接受或不能耐受优化的药物治疗 不合适的QRS时限：QRS＜130毫秒（A组和C组） LVEF过度改善：近期（3个月内）LVEF＞40%且有明确心功能正常化证据 严重瓣膜性心脏病：严重主动脉瓣狭窄/反流、需要手术或介入治疗的二尖瓣狭窄 近期心血管事件：入组前3个月内发生急性心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）；入组前6个月内进行过冠状动脉血运重建（经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）） 不稳定型心绞痛：加拿大心血管学会（CCS）III-IV级 严重心律失常：有持续性室性心动过速或心室颤动病史（无ICD保护） 特定心肌病：肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病（ARVC）及其他不适合CRT的病因 严重肾功能不全：估算肾小球滤过率（eGFR）＜30毫升/分钟/1.73 平方米或未控制的肾衰竭 严重肝功能障碍：Child-Pugh C级 活动性感染：包括败血症、感染性心内膜炎等 恶性肿瘤：晚期恶性肿瘤，预期生存期＜12个月 妊娠或哺乳：育龄女性妊娠试验阳性或计划妊娠 认知障碍：无法提供知情同意或遵循研究方案 精神疾病：严重影响治疗依从性的严重精神障碍 地理限制：随访期间无法保持联系或定期返回医疗中心 静脉通路障碍：无法通过静脉途径植入CRT（如双侧锁骨下静脉闭塞） 对侧设备：植入的对侧CIED导致电极交叉或干扰风险 正在参与其他干预性临床研究，或研究者认为不适合入组的其他情况 4.3 中期退出标准

   受试者主动退出并撤回知情同意：受试者或其法定代理人有权随时撤回知情同意，无需提供理由。

   拒绝继续随访：受试者明确拒绝后续的研究治疗或关键随访评估。

   失访：连续3次（或总计6个月）无法通过电话、电子邮件或其他方式联系到。

   严重不良事件：危及生命的心律失常（持续性室性心动过速/心室颤动）；需要紧急血运重建的急性冠状动脉综合征；导致严重神经功能缺损的卒中/TIA；需要机械循环支持的急性肺水肿/心源性休克。

   临床状况恶化：NYHA心功能恶化至IV级（非活动性）需要持续静脉正性肌力药物治疗；LVEF进行性下降＞10%并伴有明显的临床症状恶化；急性肾功能恶化（eGFR下降＞50%）需要透析。

   研究治疗的禁忌症：新诊断的恶性肿瘤需要化疗/放疗；活动性感染/败血症需要长期抗生素治疗；出血风险极高而无法继续抗凝/抗血小板治疗。

   妊娠或计划妊娠：育龄女性受试者确认妊娠或有明确的妊娠计划。

   CRT植入失败：冠状窦插管失败（解剖异常或静脉闭塞）；无法获得稳定的捕获阈值（起搏阈值＞3.0 V @ 0.5 ms）；通过参数调整无法解决的膈神经刺激。

   设备并发症：需要手术干预的电极脱位/穿孔；需要移除设备的囊袋感染/血肿；导致设备功能障碍的电极故障/绝缘层破裂。

   严重不依从：药物依从性＜80%或连续错过≥2次关键随访。

   死亡：发生全因死亡，自动退出研究（记录为终点事件）。

   研究者判断：研究者认为继续参与研究不符合受试者的最佳利益。

   退出后处理

   数据保留：收集的数据经伦理批准后可保留用于统计分析。

   设备处理：植入的CRT设备将按照临床常规管理，不会因退出而移除。

   随访转换：转为常规临床随访；不再进行研究特定的操作。

   安全性监测：严重不良事件仍必须在退出后30天内报告。

   4.4 剔除标准（方案违背）

   I. 入选/排除标准违背（方案违背）

   关键入选标准伪造或误判：

   入组后验证显示LVEF＞35%（A组）或＞40%（B组）；QRS时限＜130毫秒或误判为非LBBB形态（经核心心电图实验室重新审阅）；误判NYHA分级：实际为I级或卧床IV级（非活动性IV级）。

   遗漏排除标准筛查：

   入组后发现既往CIED植入史（A/B组）或不符合更换指征（C组）；入组前3个月内发生急性心肌梗死或卒中，但未及时报告；合并特定心肌病如肥厚型心肌病和ARVC（入组时误诊为缺血性或扩张型心肌病）；入组时处于活动性感染窗口期（白细胞计数＞15,000/微升或C反应蛋白＞50毫克/升）。

   药物洗脱期不足：

   声称已接受≥3个月的GDMT，但药物处方记录或患者日志显示实际用药时间＜8周。

   II. 知情同意与伦理问题

   无效知情同意：

   签署知情同意书时缺乏民事行为能力（简易精神状态检查（MMSE）未通过，得分＜24）；知情同意过程中无独立见证人或未按药物临床试验质量管理规范（GCP）要求记录；签署后发现重大遗漏信息（如未告知手术风险或替代治疗方案）。

   重复入组：

   同一受试者已参与本研究或其他CRT相关的干预性研究（在筛选时隐瞒）。

   III. 妊娠与哺乳

   入组时妊娠：

   签署知情同意书后但在随机化前发现妊娠试验阳性（血清人绒毛膜促性腺激素＞5毫国际单位/毫升）。

   研究期间妊娠：

   随机化后确认妊娠，已接受X光透视或手术操作，即使后续退出。

   哺乳期女性：

   入组时处于哺乳期且计划继续母乳喂养（违反辐射防护原则）。

5. 终点指标

   （所有终点指标应明确定义，包括终点名称、观察时间点或时期、测量方法和工具、计算方法、评估方法等。 必要时可成立独立的第三方终点事件裁定委员会，并描述实施方法如标准操作规程（SOP）。） 5.1 主要研究终点

   终点名称：BBAP电极植入成功率定义：研究组（10极标测LAAT指导）或对照组（Lustgarten标准组）中，电极头端经术后CTA确认到达巴赫曼束区域的受试者比例。

   技术成功率 = （组内经CTA确认电极头端到达巴赫曼束区域的受试者数 / 随机分配至相应组的受试者数）× 100% 5.2 次要研究终点

   总手术时间 定义：从皮肤穿刺到最终切口缝合完成的时间 测量工具：手术室自动计时系统 + 人工复核 观察点：术中实时记录 统计方法：连续变量，均值/中位数比较 X光辐射剂量 定义：总透视时间（分钟）和剂量面积乘积（DAP）（单位：厘戈瑞·平方厘米） 测量工具：数字减影血管造影（DSA）机内置剂量记录系统 观察点：术中自动采集 统计方法：中位数比较和辐射超标率（DAP＞5000厘戈瑞·平方厘米） 术中心房电极旋入尝试次数：术中累计的心房电极植入尝试次数。

   电极重新定位/再次手术率 定义：因捕获阈值升高、电极脱位或膈神经刺激而在术后30天内需要再次干预的比例 观察时间点：术后24小时、7天、30天（门诊随访） 判定方法：胸部X光片 + 起搏器程控 + 临床评估 心房电极在术后即刻、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月随访时电学参数（阈值、阻抗、感知）的变化。

   BBAP与RAAP对急性术中血流动力学影响的比较。

   在1个月、3个月、6个月、9个月和12个月随访期间，起搏器程控数据中BBAP与RAAP在心房高频率反应（AHR）方面差异的比较。

   5.3 安全性终点

   主要安全性终点（复合严重并发症）

   复合严重手术并发症发生率（术后30天内）定义：从手术开始到术后30天内，发生至少以下一项严重事件的受试者比例：

   死亡（全因，不良事件通用术语标准（CTCAE）5级） 需要心包穿刺或手术干预的心脏压塞或心肌穿孔（CTCAE 4级） 需要紧急处理或终止手术的冠状窦夹层或破裂（CTCAE 4级） 缺血性卒中或TIA（CTCAE 3级） 急性心肌梗死（CTCAE 3级） 电极相关血栓导致有症状的肺栓塞（CTCAE 3级） 需要手术引流或输血的囊袋血肿（CTCAE 3级） 全身感染或感染性心内膜炎（CTCAE 3级） 次要安全性终点（特定不良事件发生率）

   膈神经刺激（PNS）发生率 定义：术中或随访期间因左心室起搏引起的膈肌捕获，导致腹部搏动或呃逆

   分级：

   1级：仅在术中测试时检测到，参数调整后缓解 2级：术后发生但可通过降低输出电压或改变起搏向量解决 3级：持续性PNS，需要电极重新定位 发生时间：术中、术后24小时、7天、30天、6个月（每次程控时评估） 频率计算：首次PNS发生率（时间-事件分析）+ PNS总发作次数（重复事件的泊松回归） 电极脱位率 定义：胸部X光片或程控显示电极头端移位＞5毫米，导致捕获阈值增加＞1.0 V或感知异常

   分级：

   微脱位（CTCAE 2级）：阈值轻度升高，无需干预 宏脱位（CTCAE 3级）：需要再次手术调整电极 发生时间：术后24小时、7天、30天 验证工具：经胸X光片（对比术后即刻和随访片）+ 起搏器程控报告 起搏阈值动态变化 定义：左心室电极起搏阈值的时间趋势 测量方法：术中使用起搏系统分析仪（PSA）测量，起搏器程控随访时自动测量 评估时间点：基线（术中）、出院前、30天、6个月、12个月 异常阈值定义：急性期＞3.0 V @ 0.5 ms；慢性期（30天后）＞2.5 V @ 0.5 ms 统计方法：重复测量混合效应模型 出血事件

   定义：使用出血学术研究联合会（BARC）系统分类：

   BARC 1型：轻微出血，无需干预 BARC 2型：需要医疗干预或住院 BARC 3型：需要输血、手术或致死性出血 编码映射：BARC 2型对应CTCAE 2级；BARC 3型对应CTCAE 3-4级 收集方法：血红蛋白下降、输血记录、影像学证据

6. 研究流程

6.1 研究步骤及相关检查

整体研究周期：筛选期（第-28天至第-1天）→ 基线/入组日（第0天）→ 手术日（第0天或第+1天）→ 住院期间（术后至第7天）→ 门诊随访期（1个月、3个月、6个月、9个月、12个月） 第一阶段：筛选期（访视1，第-28天至第-1天）

研究内容：

知情同意：研究者详细解释研究；受试者签署知情同意书（ICF）（一式两份）。

病史采集：心力衰竭病因及病程、既往治疗、过敏史、手术史。

体格检查：生命体征（血压、心率、呼吸、体温）、NYHA分级、体重、身高、体重指数（BMI）。

实验室检查：

全血细胞计数：2毫升静脉血，检测血红蛋白、白细胞、血小板 全面生化：5毫升静脉血，包括肝功能（ALT、AST、胆红素）、肾功能（肌酐、eGFR）、电解质（钾离子、钠离子、氯离子）、血糖、血脂 NT-proBNP/BNP：3毫升静脉血，评估心力衰竭严重程度 凝血功能：2.5毫升静脉血，包括INR、APTT（针对抗凝患者） 甲状腺功能：3毫升静脉血（如有指征，如心房颤动患者） 血清妊娠试验：2毫升静脉血，针对育龄女性（hCG检测）

辅助检查：

12导联心电图：标准心电图，检测心率、心律、QRS形态和时限（由核心心电图实验室确认LBBB） 超声心动图：经胸超声心动图（TTE）；通过Simpson双平面法测量LVEF、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心房容积指数（LAVI），由超声核心实验室盲态分析 24小时动态心电图（Holter）：评估心律失常负荷、心房颤动负荷和预期心室起搏百分比

影像学检查：

胸部X光片（正位和侧位）：评估心脏大小、肺淤血和计划电极路径 入组确认：研究者完成筛选后资格评估表，由主要研究者（PI）在随机化前签署确认。

第二阶段：基线/入组日（访视2，第0天）

研究内容：

最终确认：复查所有入选/排除标准，确认≥3个月的优化GDMT。

随机化：通过交互式网络应答系统（IWRS）获取分组分配（10极指导 vs. 常规）。

术前准备：签署手术同意书，皮肤准备。 术前用药：根据方案继续GDMT，预防性使用抗生素。 生命体征：术前基线记录。 体表心电图：再次确认QRS形态和时限。 第三阶段：手术日（第0天或第+1天）

10极指导组操作流程：

麻醉：局部麻醉（±镇静）或全身麻醉。 血管穿刺：首选左锁骨下静脉（或腋静脉）穿刺，置入血管鞘。

10极标测：通过血管鞘插入一根10极电生理标测导管（如波士顿科学Polaris或等效产品）。

冠状窦插管：将导引导管推进至冠状窦口。

目标静脉标测：将10极导管插入预先选定的目标静脉分支，记录局部电图（EGM）。

起搏测试：使用PSA通过不同电极对进行起搏，评估捕获阈值和膈神经刺激。

最佳心房电极靶点选择：在10极指导组，选择阈值最低 + LAAT最短的电极对作为植入靶点；在对照组，使用符合Lustgarten标准的位点。

右心房/右心室电极植入：常规植入左心室/CS和右心室电极。

连接脉冲发生器：植入CRT-P/CRT-D，并测试所有电极参数。 切口缝合：设备囊袋分层闭合并加压包扎。

术中数据收集：

手术时间：从皮肤切开到缝合完成（分钟） 透视时间：由DSA自动记录（分钟） 辐射剂量：DAP（厘戈瑞·平方厘米）和空气比释动能（毫戈瑞） 10极导管数据：标测的静脉数量、最佳靶点阈值、EGM信号质量（A/V波振幅） PSA参数：各电极的阈值、阻抗、感知 并发症：实时不良事件记录

术中监测：

连续心电图监测：心率、血压、血氧饱和度。 第四阶段：术后住院期间（第0天至第7天）

术后24小时内（第0-1天）：

连续心电图监测：心律失常和阈值变化监测 床旁胸部X光片：确认电极位置，排除气胸和心包积液 切口观察：每日评估囊袋血肿和感染情况 起搏器程控：初始全面程控以优化CRT参数（AV/VV间期） 12导联心电图：确认P波时限

出院前（第5-7天）：

伤口护理：评估愈合情况，拆线（或7-10天门诊拆线） 起搏器程控：最终参数设置并激活家庭监测/远程监测 胸部X光片：确认电极稳定性 冠状动脉CTA：评估电极相对于巴赫曼束的位置 出院用药：优化的GDMT和随访计划 第五阶段：门诊随访期

访视3：术后30天（±5天） 起搏器程控：阈值、阻抗、感知、起搏比例、AHR 12导联心电图 胸部X光片（正位/侧位）：电极位置评估 TTE：LVEF、LVEDD、二尖瓣反流严重程度（超声核心实验室分析） 不良事件收集：不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）记录 访视4：术后3个月（±10天） 起搏器程控：AHR评估 访视5：术后6个月（±14天）- 关键有效性评估 全面起搏器程控 不良事件收集 访视6：术后12个月（±21天）- 研究完成 最终起搏器程控：所有参数记录 设备状态：电极参数、电池寿命 研究完成确认：签署研究完成表 6.5 研究结束

研究结束定义：当最后一名入组受试者完成12个月随访，所有数据经源数据验证（SDV）确认，且数据库锁定后，研究结束。

具体里程碑：

临床结束：最后一名受试者完成12个月±21天随访 数据录入完成：所有病例报告表（CRF）数据录入电子数据采集（EDC）系统 数据清理完成：所有质疑解决；数据质量符合FDA/国家药品监督管理局（NMPA）检查标准 数据库锁定：盲态数据库锁定，不允许进一步修改 统计分析完成：统计分析报告（SAR）定稿 研究结束确认：由申办方、PI和统计学家联合签署研究结束声明

研究结束后受试者随访：

转为标准临床随访；CRT管理继续按照指南进行 如有临床指征，可转入长期注册研究（需另行签署知情同意书） 6.6 研究提前终止或暂停

提前终止条件

I. 安全性原因

过多的严重不良事件：数据安全监测委员会（DSMB）季度审查显示，10极组主要安全性终点（30天严重并发症）发生率＞15%，且相对于常规组的相对风险（RR）＞3.0（P＜0.01），需立即终止。

设备缺陷：10极标测导管出现批次质量问题（如绝缘层破裂导致电击），导致NMPA或制造商进行I级召回。

不利的风险-获益比：中期分析显示10极组全因死亡率显著更高（风险比（HR）＞2.0，P＜0.05）。

II. 有效性原因

无效终止：在50%入组（本研究设计中总n=20）时进行条件效能分析，显示主要终点差异＜10%（10极组成功率＜60% vs. 预设的90%），且达到阳性结果的概率＜20%；DSMB建议终止。