頭頸部扁平上皮癌における機能イメージングの病理学的検証

背景と設定

1.1。序章

同時 (化学) 放射線療法 (CRT) は、局所進行頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) 患者に対する現在の標準治療です。 重要な機能構造が腫瘍に近接しているため、治療は非常に複雑になります。 治療に関連する毒性は、患者の生活の質を深刻に悪化させる口内乾燥症および嚥下障害を伴う深刻な場合があります。 変更された分割スケジュールおよび/または同時化学療法の使用により、局所領域制御が大幅に向上し、全生存期間が大幅に改善されました。 局所進行 HNSCC に対して RT で治療された患者の予後は継続的に改善されていますが、依然として多数の局所領域障害が存在します。

高度原体放射線療法を使用すると、研究者は腫瘍の放射線抵抗性の高い部分に高線量を与えることで治療指数を高めることができ、周囲の組織への線量を維持または低減することさえできます。 機能イメージングは​​、これらの放射線耐性サブボリュームを定義するのに役立ち、将来的に総腫瘍体積 (GTV) をより適切に描写するのに役立ちます。 陽電子放出断層撮影法 (PET)、拡散強調磁気共鳴画像法 (DWI)、および動的造影 MRI (DCE-MRI) は、腫瘍の根底にある生物学的および微細構造的特徴についてさらに洞察を与えることができます。 ただし、現時点では、研究者は、これらの機能的イメージング モダリティから得られたさまざまなイメージング パラメーターを解釈する方法がわかりません。 したがって、研究者は、画像パラメータを腫瘍の病理学的特徴と相関させたいと考えています。 一方、研究者は、機能的画像診断モダリティで定義された GTV を病理学的 GTV と相関させ、これらのモダリティが将来的に GTV をより正確に描写するのに役立つかどうかを確認したいと考えています。

1.2.画像診断法

1.2.1. FDG-陽電子放出断層撮影法 (FDG-PET)

グルコース代謝の増加は、HNSCC を含む多くの悪性腫瘍の基本的な特徴です。 放射性標識 2' フルオロデオキシグルコース (18F-FDG) を注入した後の陽電子放出断層撮影法 (PET) は、標準化取り込み値 (SUV) を使用して、腫瘍におけるこの代謝を測定および定量化するのに役立ちます。 いくつかの研究では、治療前のSUVの高さとHNSCCの転帰の有意な悪化との相関関係が示されています。 さらに、ほとんどの局所再発は FDG-PET で定義された GTV 内で発生するようです。 これの分子基盤は完全には理解されていません。

増殖中の腫瘍細胞はグルコースを高速で消費し、CO2 ではなく乳酸を放出します。 このようにして、ミトコンドリアが駆動するグルコースの酸化的リン酸化を ATP の生成から省略します (= ワールブルグ効果)。 低酸素誘導HIF1αの活性化やGLUTグルコース輸送タンパク質の存在の増加など、いくつかの分子パラメーターがこの解糖スイッチに関連付けられています。 これまでのところ、低酸素症の存在と FDG 取り込みの間に明確な相関関係は見つかりませんでした。

1.2.2. 拡散強調磁気共鳴画像法 (DWI)

拡散強調磁気共鳴画像法 (DWI) は、水分子のランダムな変位に基づいて組織を特徴付けることができます。 生体組織では、この変位は下にある組織固有の障壁によって制限され、この差は見かけの拡散係数 (ADC) 値を使用して定量化および視覚化できます。 当センターの HNSCC 患者 165 人を対象とした研究では、治療前の ADC 値が転帰の強力で独立した予後因子であることが示されました。 ADC 値が高い患者は、ADC 値が低い患者よりも電離放射線に対する反応が悪い。 現在のところ、細胞密度の高い腫瘍が密度の低い腫瘍よりも放射線感受性が高い理由について明確な説明はありません。 多くの微視的特徴が、組織内の水拡散性に影響を与えます (壊死の存在、細胞密度、炎症、細胞膜の完全性)。 これらの多くは、腫瘍の放射線感受性および化学感受性にも影響を与えます。

1.2.3. ダイナミック コントラスト強化磁気共鳴画像法 (DCE-MRI)

ダイナミック コントラスト強化 MRI (DCE-MRI) は、組織の血管特性の特性評価のために開発および評価された非侵襲的イメージング モダリティです。 電離放射線の有効性には、十分な酸素供給が不可欠です。 しかし、腫瘍の血管新生は完璧とはほど遠いものであり、新たに形成された血管は透過性、曲がりくねり、および一般的に機能が不十分です。 これらの血管特性は、腫瘍の攻撃性と放射線感受性に関する洞察を提供してくれる可能性があります。 動的コンピューター断層撮影 (CT) は、灌流測定が放射線療法後の頭頸部がんの転帰を予測できることを実証しています。 同様に、DCE-MRI の定量的評価も、HNSCC 患者の電離放射線に対する反応と相関しています。 限られた数の患者を対象とした最近の試験では、特定の DCE-MRI パラメータが腫瘍内低酸素症と相関していました。 ただし、これまでのところ、空間相関は行われていません。

研究の目的

2.1.主な目的

この研究の主な目的は、DWI、DCE-MRI、および FDG-PET を頭頸部がん患者の低酸素の空間分布と関連付けることです。

2.2.副次的な目的

A. 機能イメージングに関する調査結果を、増殖、低酸素、およびグルコース代謝を示す固有の分子パラメーターと相関させること。

B. 低酸素症マーカーと 15 遺伝子低酸素症遺伝子発現分類子の使用を検証します。

C. 病理学に由来する腫瘍体積を、いくつかの解剖学的および機能的画像モダリティで描写された体積と比較すること。

研究デザイン

この試験の対象グループは、組織学的に証明された喉頭の扁平上皮癌で、T3～4 期の手術に適格な患者です。 治療の前に、患者は FDG-PET/CT および DW と DCE による MRI を受け、原発腫瘍の最適な視覚化と分析に専念します。 イメージングモダリティは、可能な限り手術に近い場所で実施されます (PET/CT は手術の 1 週間前、MRI は手術の 1 日前)。

治療の前に、画像モダリティの 3 つのスライスが、視覚的品質と機能パラメータの不均一性に基づいて放射線科医によって選択されます。 これらの関心領域は、切除標本のさまざまな組織病理学的パラメーターと比較されます。 放射線科医は、DWI および DCE パラメータに基づいて、低酸素症の疑いのある領域も選択します。 これらの領域から生検が行われます。

喉頭全摘出後、切除標本の向きを調整し、画像診断法で選択された腫瘍の領域から生検材料を採取します。残りの標本はホルムアルデヒドで固定します。 固定による腫瘍の収縮を考慮して、切除標本はアガロース溶液を入れた段ボール箱に入れ、T1w/T2 画像を使用して MRI でスキャンします。 これから、描写された T1 および T2 加重画像を比較して収縮係数が計算されます。

固定後、腫瘍は厚さ約5mmのマクロスライスに切断されます。 各マクロスライスで、腫瘍体積が描写されます。 これを使用して、病理学的腫瘍体積は、以前に決定された収縮係数を考慮して決定されます。 この病理学的体積は、画像モダリティで描写された腫瘍体積と比較されます。 さまざまな手術前の機能的イメージング モダリティで、4 人の別々の観察者が GTV の輪郭を描きます。 異なるボリュームが比較され、3D 標本の再構成と登録後にオーバーラップが計算されます。

機能イメージングから得られた GTV は、切除標本の病理学的腫瘍体積と相関します。 この情報は、腫瘍の体積を決定する際に調査された機能イメージング技術の真の力について、より多くの洞察を与えてくれます。 これは、将来の治療計画における機能的画像診断法の役割を評価するために重要です。

画像診断法で放射線科医が選択した 3 つのレベルで、厚さ 4 μm のスライスが撮影されます。 各レベルで、免疫組織化学染色が行われます (GLUT-1、CA-IX、HIF-1α、VEGF、および KI 67 染色が行われます)。

IHC は、免疫染色のおおよその面積 (0:0%、1:1-5%、2:5- 15%、3: 15-30%、4: >30%。