Validation pathologique de l'imagerie fonctionnelle dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou

CONTEXTE ET CONTEXTE

1.1. INTRODUCTION

La (chimio-) radiothérapie (CRT) concomitante est la norme de soins actuelle pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé (HNSCC). La proximité de structures fonctionnelles importantes avec la tumeur rend cependant le traitement très complexe. La toxicité liée au traitement peut être sévère, la xérostomie et la dysphagie compliquant gravement la qualité de vie du patient. L'utilisation de schémas de fractionnement modifiés et/ou d'une chimiothérapie concomitante a entraîné des gains substantiels dans le contrôle loco-régional, conduisant à des améliorations significatives de la survie globale. Bien que le pronostic des patients traités par RT pour HNSCC localement avancé s'améliore continuellement, il existe encore un nombre élevé d'échecs locorégionaux.

En utilisant une radiothérapie hautement conformationnelle, les chercheurs peuvent augmenter l'indice thérapeutique en administrant des doses plus élevées aux parties les plus radiorésistantes de la tumeur tout en maintenant ou même en réduisant la dose aux tissus environnants. L'imagerie fonctionnelle peut nous aider à définir ces sous-volumes radio-résistants et nous aider à mieux délimiter le volume brut de la tumeur (GTV) à l'avenir. La tomographie par émission de positrons (TEP), l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion (DWI) et l'IRM à contraste dynamique (DCE-MRI) peuvent nous donner un aperçu supplémentaire des caractéristiques biologiques et microstructurales sous-jacentes de la tumeur. Cependant, pour le moment, les chercheurs ne savent pas comment interpréter les différents paramètres d'imagerie obtenus à partir de ces modalités d'imagerie fonctionnelle. Par conséquent, les chercheurs veulent corréler les paramètres d'imagerie avec les caractéristiques pathologiques de la tumeur. D'autre part, les chercheurs veulent corréler le GTV défini sur les modalités d'imagerie fonctionnelle avec le GTV pathologique, et voir si ces modalités peuvent nous aider à délimiter plus précisément le GTV à l'avenir.

1.2. MODALITÉS D'IMAGERIE

1.2.1. FDG-Tomographie par émission de positrons (FDG-PET)

L'augmentation du métabolisme du glucose est une caractéristique fondamentale de nombreuses tumeurs malignes, y compris le HNSCC. La tomographie par émission de positrons (TEP) après injection de 2' fluorodésoxyglucose radiomarqué (18F-FDG) peut nous aider à mesurer et à quantifier ce métabolisme dans les tumeurs, grâce à la valeur d'absorption standardisée (SUV). Plusieurs études ont corrélé un SUV élevé avant le traitement avec un résultat significativement pire dans le HNSCC. De plus, il semble que la plupart des récidives locales se produisent dans le GTV défini par FDG-PET. La base moléculaire de ceci n'est pas complètement comprise.

Les cellules tumorales en prolifération consomment du glucose à un taux élevé et libèrent du lactate et non du CO2. De cette façon, ils omettent la phosphorylation oxydative du glucose induite par les mitochondries de la production d'ATP (= effet Warburg). Plusieurs paramètres moléculaires ont été associés à ce commutateur glycolytique, tels que l'activation de l'HIF1α induit par l'hypoxie et la présence accrue de protéines de transport du glucose GLUT. Jusqu'à présent, aucune corrélation claire n'a été trouvée entre la présence d'hypoxie et l'absorption du FDG.

1.2.2. Imagerie par résonance magnétique (DWI) pondérée en diffusion

L'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion (DWI) peut caractériser les tissus en fonction du déplacement aléatoire des molécules d'eau. Dans les tissus biologiques, ce déplacement est limité par des barrières spécifiques aux tissus sous-jacents et cette différence peut être quantifiée et visualisée à l'aide des valeurs du coefficient de diffusion apparent (ADC). Une étude sur 165 patients dans notre centre avec HNSCC a démontré que la valeur de l'ADC avant le traitement est un facteur pronostique fort et indépendant pour les résultats. Les patients avec une valeur ADC élevée répondent moins bien aux rayonnements ionisants que les patients avec une valeur ADC plus faible. Il n'existe actuellement aucune explication claire pour laquelle les tumeurs à densité cellulaire plus élevée sont plus radiosensibles que les tumeurs à faible densité. Un certain nombre de caractéristiques microscopiques affectent la diffusivité de l'eau dans les tissus (présence de nécrose, densité cellulaire, inflammation, intégrité des membranes cellulaires). Beaucoup d'entre eux affectent également la radiosensibilité et la chimiosensibilité des tumeurs.

1.2.3. Imagerie par résonance magnétique améliorée par contraste dynamique (DCE-MRI)

L'IRM à contraste dynamique (DCE-MRI) est une modalité d'imagerie non invasive qui a été développée et évaluée pour la caractérisation des propriétés vasculaires des tissus. Une alimentation adéquate en oxygène est essentielle pour l'efficacité des rayonnements ionisants. Cependant, l'angiogenèse tumorale est loin d'être parfaite et les vaisseaux nouvellement formés présentent une perméabilité, une tortuosité et une fonctionnalité généralement médiocre. Ces propriétés vasculaires pourraient nous donner un aperçu de l'agressivité et de la radiosensibilité de la tumeur. La tomodensitométrie dynamique (TDM) a démontré que les mesures de perfusion peuvent prédire l'évolution du cancer de la tête et du cou après radiothérapie. De même, l'évaluation quantitative du DCE-MRI a également été corrélée à la réponse aux rayonnements ionisants chez les patients atteints de HNSCC. Un essai récent sur un nombre limité de patients a corrélé certains paramètres DCE-IRM avec l'hypoxie intratumorale. Cependant, jusqu'à présent, aucune corrélation spatiale n'a été effectuée.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

2.1. OBJECTIFS PRINCIPAUX

L'objectif principal de cette étude est de corréler DWI, DCE-MRI et FDG-PET avec la distribution spatiale de l'hypoxie chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou.

2.2. OBJECTIFS SECONDAIRES

A. Pour corréler les résultats de l'imagerie fonctionnelle avec les paramètres moléculaires intrinsèques décrivant la prolifération, l'hypoxie et le métabolisme du glucose.

B. Valider l'utilisation des marqueurs d'hypoxie et du classificateur d'expression de gène d'hypoxie à 15 gènes.

C. Comparer le volume de la tumeur dérivé de la pathologie avec les volumes délimités sur les différentes modalités d'imagerie anatomiques et fonctionnelles.

ÉTUDIER LE DESIGN

Le groupe cible de cet essai est constitué de patients atteints d'un carcinome épidermoïde du larynx prouvé histologiquement, éligibles à la chirurgie, de stade T3-4. Avant le traitement, les patients subiront un FDG-PET/CT et une IRM avec DW et DCE, dédiés à une visualisation optimale de la tumeur primaire et à son analyse. Les modalités d'imagerie seront réalisées au plus près de l'intervention (TEP/TDM une semaine avant l'intervention ; IRM un jour avant l'intervention).

Avant le traitement, trois tranches sur les modalités d'imagerie seront sélectionnées par un radiologue en fonction de leur qualité visuelle et de l'hétérogénéité des paramètres fonctionnels. Ces régions d'intérêt seront comparées à différents paramètres histopathologiques sur le spécimen de résection. Le radiologue sélectionnera également les régions, en fonction des paramètres DWI et DCE, qui sont suspectées d'être hypoxiques. De ces régions une biopsie sera prise.

Après la laryngectomie totale, le spécimen de résection sera orienté et du matériel de biopsie sera obtenu à partir des régions de la tumeur qui ont été sélectionnées sur les modalités d'imagerie. Le reste du spécimen sera fixé dans du formaldéhyde. Pour tenir compte du rétrécissement de la tumeur dû à la fixation, le spécimen de résection sera placé dans une boîte en carton avec une solution d'agarose et scanné avec une IRM avec des images T1w/T2. À partir de là, un facteur de retrait sera calculé en comparant les images pondérées T1 et T2 délimitées.

Après fixation, la tumeur sera découpée en macrotranches d'environ 5 mm d'épaisseur. Sur chaque macrocoupe, le volume tumoral sera délimité. Grâce à cela, le volume tumoral pathologique sera déterminé en tenant compte du facteur de retrait déterminé précédemment. Ce volume pathologique sera comparé au volume tumoral délimité sur les modalités d'imagerie. Sur les différentes modalités d'imagerie fonctionnelle préopératoire, 4 observateurs distincts délimiteront le GTV. Les différents volumes seront comparés et le chevauchement sera calculé après la reconstruction et l'enregistrement des échantillons 3D.

Le GTV obtenu à partir de l'imagerie fonctionnelle sera corrélé au volume tumoral pathologique de la pièce de résection. Ces informations nous donneront un meilleur aperçu de la véritable puissance des techniques d'imagerie fonctionnelle étudiées pour déterminer le volume de la tumeur. Ceci est important pour évaluer le rôle des modalités d'imagerie fonctionnelle dans la planification du traitement à l'avenir.

Aux trois niveaux, choisis par le radiologue sur les modalités d'imagerie, des tranches de 4µm d'épaisseur seront prélevées. A chaque niveau une coloration immunohistochimique sera réalisée (des colorations GLUT-1, CA-IX, HIF-1α, VEGF et KI 67 seront réalisées).

L'IHC sera noté selon un système de notation semi-quantitatif utilisant une analyse de terrain où chaque champ se verra attribuer un score de 1 à 4 en fonction de la zone approximative d'immunocoloration (0: 0%, 1: 1-5%, 2: 5- 15 %, 3 : 15-30 % et 4 : > 30 %.